脑卒中是一种全球性的毁灭性疾病，是导致长期残疾的主要原因和第二大死亡原因。缺血性脑卒中的主要有效治疗手段包括静脉溶栓和机械取栓。然而，再灌注损伤的存在削弱了血管再通的临床益处。炎症风暴在再灌注损伤中扮演重要角色，而小胶质细胞是神经系统中重要的免疫细胞。小胶质细胞在卒中后的不同阶段表现出神经保护或神经毒性双重角色。卒中后，促炎型M1小胶质细胞持续增加，而抗炎型M2小胶质细胞则短暂增加后迅速下降。铁死亡是脑缺血/再灌注损伤中的重要机制，先前的研究表明，不同亚型小胶质细胞对铁死亡诱导剂存在敏感性差异，表现为M1型对铁死亡不敏感，而M2型小胶质细胞则高度敏感。但是，这种敏感性差异在脑缺血/再灌注损伤微环境中是否存在仍未知。同时，脂肪间充质干细胞外泌体（ADSC-Exo）具有良好的免疫调节作用，对缺血/再灌注损伤的保护作用也已在多项研究中被证明，但其是否能够通过降低M2小胶质细胞铁死亡敏感性调控炎症反应进而实现神经保护仍未知。
近日，复旦大学赵静教授团队在国际知名杂志Journal of Nanobiotechnology （IF=10.2，中科院一区top）上发表题为“Anti-ferroptosis exosomes engineered for targeting M2 microglia to improve neurological function in ischemic stroke”的论文(2024 May 27;22(1):291)，该项研究发现M2型小胶质细胞在脑缺血/再灌注损伤微环境中对铁死亡高度敏感，ADSC-Exo能够通过FXR2/ATF3/SLC7A11轴降低M2型小胶质细胞铁死亡敏感性。汪勇博士后为该论文第一作者，赵静教授是该论文通讯作者。作者发现不同亚型小胶质细胞在缺血/再灌注损伤微环境中对铁死亡敏感性不同，其中M2型小胶质细胞对铁死亡高度敏感，其机制可能与ATF3高度表达有关，作者进一步发现急性期使用ADSC-Exo能够通过其内含物FXR2作用于M2小胶质细胞中的ATF3，解除对System Xc-的抑制作用从而降低M2小胶质细胞铁死亡敏感性。为了进一步提高ADSC-Exo对M2小胶质细胞的靶向能力，作者工程化修饰了ADSC-Exo使其携带靶向肽获得了M2pep-ADSC-Exo，体内外实验表明M2pep-ADSC-Exo能够进一步减缓急性期M2小胶质细胞数量下降，改善炎症微环境，促进缺血/再灌注损伤小鼠神经功能恢复。Wang Y, Liu Z, Li L, Zhang Z, Zhang K, Chu M, Liu Y, Mao X, Wu D, Xu D, Zhao J. Anti-ferroptosis exosomes engineered for targeting M2 microglia to improve neurological function in ischemic stroke.J Nanobiotechnology. 2024 May 27;22(1):291. doi: 10.1186/s12951-024-02560-y. PMID: 38802919; PMCID: PMC11129432.外泌体资讯网 J Nanobiotechnology｜复旦大学赵静团队：抗铁死亡外泌体工程化修饰后靶向M2小胶质细胞改善缺血性脑卒中神经功能
