骨肉瘤(Osteosarcoma, OS)是青少年最常见的恶性骨肿瘤。引入OS标准化综合治疗后，仅存在局部肿瘤负荷的患者5年生存率已提升至60%左右。然而，转移仍然是OS患者最致命的并发症。发生肺转移的OS患者5年生存率低于20%。长期以来，“种子和土壤”假说一直用于解释肿瘤细胞的远处转移，肿瘤细胞被认为是“种子”，它们通过全身循环，到达作为“土壤”的特定器官形成转移灶。最新证据表明，在肿瘤细胞到达转移器官之前，原发肿瘤和转移部位之间便存在相互作用，从而将转移部位预处理为有利于肿瘤生长的微环境，即转移前生态位(pre-metastatic niche, PMN)。针对PMN形成的研究表明，肿瘤来源的小细胞外囊泡(sEV)是原发肿瘤与PMN之间交流的重要介质。OS细胞来源的小细胞外囊泡(OS-sEV)已被证实可将肺成纤维细胞激活为肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)，后者参与肺PMN的构建并促进OS细胞的肺转移。因此，阻断OS-sEV与肺成纤维细胞之间的通讯可能是阻断肺PMN形成并预防OS肺转移的有效途径。
近日，上海交通大学医学院附属第六人民医院/骨肿瘤科袁霆主任、四肢显微外科研究所汪泱教授团队在Journal of Nanobiotechnology杂志上发表题为“Cargo-eliminated osteosarcoma-derived small extracellular vesicles mediating competitive cellular uptake for inhibiting pulmonary metastasis of osteosarcoma”的论文（2024 Jun 22;22(1):360），主要介绍了利用内容物去除的骨肉瘤来源小细胞外囊泡介导的竞争性细胞摄取，抑制肺成纤维细胞对骨肉瘤小细胞外囊泡的内吞，从而抑制后者诱导的肺成纤维细胞活化、肺转移前生态位构建和骨肉瘤肺转移灶的形成。 第一作者：上海交通大学医学院附属第六人民医院林杉镱硕士研究生、疏龙强硕士研究生；通讯作者：上海交通大学医学院附属第六人民医院骨肿瘤科袁霆主任，四肢显微外科研究所汪泱教授、杨云龙研究员。
该研究中通过前期已建立的皂苷处理的方式去除OS-sEV的内容物后并未改变OS-sEV的形貌，粒径等理化性质。同时，去除内容物后的骨肉瘤囊泡(CE-sEV)促进骨肉瘤细胞生长，及活化肺成纤维细胞的能力大幅度降低，但其固有的靶向肺成纤维细胞的能力得以保留。
基于CE-sEV对肺成纤维细胞具有与OS-sEV相似的靶向能力，当大量CE-sEV存在时，其可以有效竞争并减少肺成纤维细胞对OS-sEV的摄取。体外和体内实验证实，CE-sEVs可通过竞争性细胞摄取的方式抑制OS-sEVs诱导的肺成纤维细胞向肿瘤相关成纤维细胞转化以及肺部PMN的形成。在动物实验中，小鼠的实验性和自发性转移OS模型证实，CE-sEVs处理可以减少了OS细胞的肺转移，并延长了自发转移小鼠模型的生存期。总的来说，该研究建立了一种由CE-sEV介导的竞争性细胞摄取策略，用于预防骨肉瘤肺转移。该研究表明，施用大量无成纤维细胞活化能力的CE-sEV 可以竞争正常OS-sEV的肺成纤维细胞摄取，并进一步干扰肺中PMN的形成，从而降低肺转移的可能性。该研究首次通过靶向sEVs介导的骨肉瘤-肺部通讯，为骨肉瘤肺转移的预防提供了潜在的参考策略，该策略在治疗癌症转移方面具有很大的应用潜力。Lin, S. et al. Cargo-eliminated osteosarcoma-derived small extracellular vesicles mediating competitive cellular uptake for inhibiting pulmonary metastasis of osteosarcoma. Journal of nanobiotechnology 22, 360, doi:10.1186/s12951-024-02636-9 (2024).外泌体资讯网 J Nanobiotechnology｜上海交大附六院袁霆/汪泱：内容物去除的骨肉瘤源sEV抑制转移前生态位形成预防骨肉瘤肺转移
