外泌体（EXs）的应用在医学领域迅速扩展，因其作为生物载体的显著性质而著称。来自美国田纳西大学的研究人员探讨了从肿瘤邻近正常组织基质细胞中提取外泌体（NAF-EXs）用于个性化医学的可能性。结果表明，NAF-EXs对PDAC肿瘤有优先的靶向倾向，使用自体NAF-EXs开发新型PDAC患者个性化药物具有可行性，改善了抗癌药物的治疗效果，并可以联合其他治疗方案同时发挥作用。相关内容以“Exosomes derived from tumor adjacent fibroblasts efficiently target pancreatic tumors”为题发表于近期国际知名药学领域期刊Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上。
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种极具致命性的癌症类型，其特点是肿瘤组织结构复杂。PDAC在诊断和治疗上面临了极大挑战，主要是由于药物在肿瘤部位的积聚有限。因此，PDAC肿瘤通常在两年内会复发，可能是局部复发或广泛转移。由于肿瘤切除术后周围区域的广泛变化，使用影像技术检测PDAC复发具有挑战性。值得注意的是，转移性复发率高于局部复发，这归因于肿瘤的顽强和不可塑性，即使残留的单个肿瘤细胞中也可能再次生长。复发性PDAC与初发肿瘤相比显示出更高的适应性水平，表现出不同的基因组特征、转移间的遗传异质性、多样的克隆起源以及比原发癌症更高的突变负担。因此，需要一种有效的诊疗管理方法，能够克PDAC服肿瘤并控制复杂的肿瘤微环境以防止其扩散。治疗药物对肿瘤和肿瘤细胞的有效性取决于其在肿瘤内的积聚能力。在PDAC中，密集的纤维化肿瘤微环境和过多的基质阻碍了治疗药物达到必要浓度水平的肿瘤。肿瘤基质的丰富和血管的有限存在部分解释了为什么在PDAC的有效治疗中达到治疗浓度是如此具有挑战性。一种有希望的方法是识别特定的肿瘤特征并开发个性化的治疗选择，这有望提供更有效的PDAC治疗管理。最近，外泌体（EXs）在科学领域引起了极大的关注。外泌体是一种在30-150纳米大小范围内的细胞外囊泡，能够将治疗性载荷输送到靶细胞中。研究表明，外泌体具有细胞膜结构，能够保护其载荷物质免受降解，并在系统循环中保持稳定，因此它们对诊断和治疗应用具有吸引力。然而，外泌体需要根据个体患者的信息和对特定治疗的反应进行定制化。为了避免同样的非特异性后果，利用自体外泌体似乎是一个优秀的选择，可以作为个性化药物应用于匹配患者的个人情况和分子特征。由于外泌体与自身细胞系统的相似性，这些外泌体可以逃避被识别为外来物质。研究表明，来自个体自身细胞的自体外泌体具有免疫特权和安全优势，有效避免了通常与外来外泌体相关的免疫反应。自体来源外泌体的出现归因于它们在小鼠模型和临床试验中显示出的安全性和有效性。外泌体的非免疫原性特征尤其吸引人，尤其是当它们从个体自身的体内分离出来时，可以成为个性化药物的组成部分。目前的主要目标是开发一种新策略，利用从正常肿瘤邻近组织中分离出的成纤维细胞获得的外泌体，在临床肿瘤治疗上提高药物积聚。这项研究展示了一种优化的基于外泌体的基质靶向治疗干预方法，使用来源于患者匹配的胰腺肿瘤周围正常组织（NAF）的成纤维细胞分离得到的自体外泌体（EXs）治疗胰腺癌，这些正常基质细胞可以在诊断时通过内窥镜超声获取到。研究表明，从NAFs中提取的外泌体（NAF-EXs）表现出不同的生物物理特性，高效的细胞内摄取、药物装载效率、胰腺肿瘤靶向和有效输送生物负载的能力。由于这些外泌体天然具备将载荷输送至肿瘤中的能力，作为一种自然现象限制肿瘤生长，该策略提供了用于肿瘤靶向递送抗癌治疗药物的天然载体，干扰并防止转移前生态位的形成。这个概念对于那些适合手术切除的患者可能非常有用。研究人员已经利用这种基于外泌体的支架来输送药物奥美沙芬（ORM），这是确定的肿瘤基质调节剂和强效抗癌剂。研究发现，ORM能维持正常成纤维细胞表型，并使其不适于触发CAF样表型，这可能是由于调控成纤维细胞中Ca2+流入的机制。NAF-EXs-ORM有效地阻断了与成纤维化和上皮间质转化（EMT）相关的致癌信号通路，并抑制了移植物小鼠模型中的肿瘤生长。研究结果突显了利用这种方法增强在胰腺肿瘤中药物有效输送的可能性，同时降低或避免免疫原性反应的前景。参考文献：Exosomes derived from tumor adjacent fibroblasts efficiently target pancreatic tumors. Acta Pharm Sin B. 2024 Jul;14(7):3009-3026.
