胞外囊泡（EV）携带有蛋白、核酸等物质，在肿瘤病理生理中发挥重要作用。EV在液体诊断，药物递送，及作为新型药物制剂方面各有突破，并展现出巨大临床转化潜力。但相较于上述研究及应用，EV在肿瘤免疫治疗方面的进展则相对缓慢且成果有限。近日，纽州立宾汉姆顿大学万源教授团队在Research杂志上发表题为“Strategies for Small Extracellular Vesicle-Based Cancer Immunotherapy”的综述（2024 Jul 22:7:0421），对基于胞外囊泡的肿瘤免疫治疗策略进行了总结及展望，希望以此推动相关生物医学工程技术开发，及其临床应用。
首先需要阐明的是，EV用于肿瘤免疫治疗有其独特优势。工程化EV能够精确靶向肿瘤细胞，减少对正常组织细胞的损害。通过传递免疫刺激分子，EV能有效调节免疫系统，增强机体对肿瘤的自然防御力。此外，EV，尤其是自体EV，具有优异的生物相容性，与人工合成纳米载体相比，不易引起免疫反应。它们的稳定性也使其能够在体内循环较长时间，最大化其治疗潜力。由于其小尺寸，EV能够穿透生理屏障，增强其作用范围和功效。基于以上特性，EV作为纳米载体可以有效递送其包裹的药物，如蛋白、核酸、小分子化合物。所以，基于EV的免疫治疗还可以与其他治疗方法结合，产生协同效应并增强治疗效果。目前基于EV的肿瘤免疫治疗策略，简而言之包含以下几个方面。（1）基于EV的肿瘤疫苗。即利用EV向抗原递呈细胞递送肿瘤相关抗原，以此训练免疫系统。或者，利用EV来递送免疫佐剂，用以增强免疫应答。（2）利用EV作为载体，往肿瘤微环境递送免疫调节剂，如小RNA，小分子化合物等。（3）开发工程化EV，使其膜表面携带有免疫检查点抑制剂，从而阻断免疫检查点。（4）利用免疫细胞来源的EV，如CAR-T细胞释放的EV，直接开展免疫杀伤。（5）EV包裹溶瘤病毒来提高治疗效果，降低溶瘤病毒被自体清除的几率。（6）将CRIPSR编辑系统载入EV，使其能对肿瘤细胞进行基因编辑。（7）上述策略的相互结合，如将佐剂装载到能阻断免疫检查点的EV中，来达到组合治疗之目的。具体信息，如靶向分子、蛋白、核酸、药物被用肿瘤免疫治疗，可参见综述。以上策略的实施，则是依靠相应的生物工程技术。如要达到精准靶向递送的目的，可以利用基因编辑，化学修饰，物理自组装方法在EV的磷脂膜上带有靶向分子。要递送肿瘤相关抗原、佐剂、调节剂、病毒、CRISPR系统、质粒等，则可利用电穿孔、超声等方法将这些分子装载到EV内部，并依靠磷脂膜对装载物进行一定程度的保护。此外，要将这些负荷递送给靶细胞的胞浆，表达有膜融合蛋白的工程化EV亦已被开发。为了避免被网状内皮系统的吞噬清除，在膜上表达有CD47多肽的EV也已出现。其次，分泌EV的供体细胞也需精心挑选。肿瘤细胞分泌的EV携带有大量肿瘤相关抗原。看似其可以直接作为肿瘤疫苗，但需考虑到肿瘤EV的生物安全性，尤其要牢记的是EV原有内容物不能被彻底清除。干细胞EV，较肿瘤EV要相对安全，但其不同来源的干细胞EV对肿瘤可能有抑制，也可能有促进的效果。免疫细胞来源的EV，则受限于亚型、产量、质控、治疗效果差异明显等棘手问题。而要开展组合治疗时，供体细胞的选择，所携带肿瘤相关抗原种类及数量、靶向功能的构建，所载负荷的种类及装载量需要综合性考虑并细致优化。综上，虽然EV免疫治疗在细胞、动物实验中取得显著效果，但其临床实验结果却不甚理想。该综述最后总结了目前基于EV的肿瘤免疫治疗面临的各种挑战，包括技术开发层面，规模化生产层面，及临床应用层面。作者也基于自己过往研究，抛砖引玉地提出了一些新思路及展望。总之，EV有望用于肿瘤免疫治疗，也有望用于免疫性疾病的治疗。Strategies for Small Extracellular Vesicle-Based Cancer Immunotherapy, Research (Wash D C). 2024 Jul 22:7:0421. doi: 10.34133/research.0421. eCollection 2024.外泌体资讯网 <综述> SPJ Research｜纽州立宾汉姆顿大学万源教授团队：基于胞外囊泡的肿瘤免疫治疗策略
