细胞外囊泡（EVs），如胞吐体和外泌体，包含DNA、RNA、蛋白质，并被包裹在磷脂双分子层中。EVs为受体细胞的细胞质提供内腔货物，对免疫细胞的功能产生影响，部分原因是它们的生物发生也可以与抗原处理和呈递交叉。来自活化免疫细胞的EVs可能以与距离无关的方式增加受体细胞上的免疫突触频率，从而在炎症、自身免疫、器官纤维化、癌症和感染中调节局部和远程的全身免疫。天然和工程化的EVs展示了对先天和适应性免疫产生影响的能力，并正在进入临床试验。EVs可能是一个正常运作的免疫系统的组成部分，有潜力作为免疫治疗剂。近日，外泌体领域大牛Raghu Kalluri在Immunity杂志上发表综述，总结了细胞外囊泡在免疫中的生物学和功能。
早期的功能研究表明，细胞外囊泡（EVs）中包含DNA、RNA、蛋白质和脂质，可能在抗原呈递和适应性免疫反应中发挥作用。这样的初步观察开启了一个新兴的研究领域，涉及EVs及其在免疫反应和免疫中的作用。EVs的异质特性、它们的生物发生及其假定的角色已成为多个生物医学领域的研究重点，以阐明它们在生理和病理反应中的重要作用。所有原核和真核细胞都会分泌EVs，参与诱导受体细胞中的多方位生物信号网络。EVs上的表面配体和受体反映了它们的细胞来源，在这方面，EVs中发现了许多细胞成分。一些细胞成分更频繁地出现在EVs和外泌体中，外泌体是EVs的一个亚型，起源于内吞途径，大小在40到约180纳米之间。EV的结构、生物发生和异质性，与抗原加工和呈递相关EVs和外泌体的生物发生可能与多个调节其内容组成的途径交叉。EVs在其生物发生、大小、内容和结构方面表现出异质性。EV在免疫中的作用：从抗原呈递的早期发现到复杂细胞内信号网络的诱导剂EVs在抗原呈递和适应性免疫反应中具有重要功能，超越了早期对外泌体在网织红细胞成熟中膜蛋白脱落的描述。树突状细胞（DCs）负载肿瘤肽后释放的EVs可以通过MHC类肽复合物直接刺激T细胞，并在小鼠中表现出抗肿瘤活性，显示出EVs在交叉启动中刺激初始CD8+ T细胞生成活化CD8+ T细胞的作用。EVs还能在DCs间交换MHC II类抗原复合物以激活T细胞，并通过介导细胞间miRNA遗传交换影响DCs的细胞间编程，展示了其在信号传导中的复杂性。来自DCs和B细胞的EVs能在体外刺激T细胞增殖和细胞因子产生，这为EVs作为疫苗的潜在应用奠定了基础，通过直接或间接向EVs加载抗原肽。在体内，DCs间的EV交换可能增强移植排斥中的T细胞激活。DC来源的小型EVs与较大型的相比，可能根据DC的成熟状态对T细胞赋予不同的极化信号，突显了EVs的功能异质性和细胞状态对其功能的影响。DCs不仅分泌功能性EVs，其在体外的分化也受到癌细胞来源的EVs影响，强调了EVs在免疫反应中动态复杂的调节作用。近年来，研究揭示了EVs在传染病（如COVID-19）、微生物群调节、异常免疫反应和癌症发展中的作用，推动了作为免疫治疗剂的工程化EVs的发展。鉴于EVs在抗原呈递中的潜在作用，尤其是T细胞交叉启动中的作用，EVs可能在抗病毒疫苗和抗癌策略的开发中发挥重要作用。关键是，EVs作为免疫调节剂的角色可能在功能上不同，并反映其微环境和细胞来源的动态贡献。例如，EVs涉及T细胞的交叉启动和交叉耐受，可以增强或限制病毒免疫，促进或抑制抗肿瘤免疫反应，调节或失调微生物群，并加剧或减轻炎症反应。EVs的双模功能代表了其多样的细胞来源和动态微环境，暗示了其在免疫信号多向校准中的统一作用。生态系统中不同细胞类型的EV负责协调抗原呈递和免疫反应的调节，从而影响组织损伤和疾病状态EV可以调节免疫系统：EV的情境生成塑造了双模免疫反应EVs由所有免疫细胞和组织驻留细胞生成，它们在影响与组织损伤、炎症、自身免疫、感染和癌症相关的多种生物途径中发挥关键作用。在不同病理的背景下，成纤维细胞、血管内皮细胞、淋巴内皮细胞、B细胞、T细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DCs）、巨噬细胞和中性粒细胞产生的EVs可能以协调的方式工作，以提供正面和负面的信号。许多不同类型的细胞，包括免疫细胞，都参与生成反映其生物表型的EV，并提供正负信号来影响组织命运EVs的环境影响组织稳态和不同的免疫信号，以调节组织损伤、炎症、自身免疫、感染和癌症。EVs可能在功能上保护组织或促进疾病，这取决于环境，并反映其来源细胞接收到的细胞和分子信号。EVs在组织中的最终结果可能取决于如何平衡这些多样化活动。为了成功启动和执行有效的适应性免疫反应，树突状细胞（DCs）、T细胞、B细胞和抗原目标之间的协调互动需要适当且按顺序进行。不同类型的白细胞必须在淋巴结（LNs）、次级淋巴器官（SLOs）和外周组织中相互作用，以应对单一抗原刺激。所有参与的细胞通常必须在同一位置，以便细胞间协调互动，形成有效的免疫突触。例如，抗原呈递DCs成功激活初始T细胞可能需要几个特定的免疫突触，这种需求可能不能仅靠两种细胞的偶然接触来满足。因此，可以设想，EVs和外泌体作为重要的替代物，促进多个额外免疫突触的快速形成，为有序的免疫反应提供支持。相反，SLOs内的时空组织对于不仅启动免疫，而且定制产生的反应类型至关重要。这种EV介导的免疫调节（EMIM）可能是免疫系统的一个额外分支，用于快速和全身性传播免疫。最近的证据表明，EVs可能是一个被低估的免疫系统分支，具有快速全身放大免疫信号的能力，而不需要细胞间的接近和直接相互作用。EVs可以替代这些要求，如该示意图所示。由DCs、B细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞释放的EVs可以介导促进免疫以削弱目标细胞的相互作用。这样一个由EVs调节的系统被称为“EV介导的免疫调节”（EMIM）。这可能代表了免疫反应的一个新分支。EVs在协调复杂免疫反应中的角色正日益受到重视，越来越多的研究表明，其货物选择及对受体细胞的影响是动态的，并受其微环境影响。EVs在炎症反应、免疫细胞信号传导和免疫中的双重功能主要来自体外研究或外源性EVs的观察。这些观察必须通过适当且相关的体内模型进行验证，以确定其在生理和病理中的限速功能。有关EVs在免疫反应中剂量的问题使许多研究的生理意义变得复杂，尤其是在考虑到我们当前分离方法的局限性时。尽管如此，EVs对调节先天和适应性免疫反应的影响被一致观察到，从而支持其作为免疫系统调节器的功能。未来的研究应考虑使用具有体内生成免疫调节活性EVs的相关遗传模型，在自然和生理浓度下进行研究。EVs可能在响应组织损伤时充当“第一响应者”，并可能作为免疫反应的传感器、发起者和控制者。其内容的情境依赖性和动态演变使EVs成为人体中特殊的免疫调节成分，能够细化免疫反应的方向，无论是增强还是抑制。随着单个囊泡分辨率的优化分离技术的应用，EVs对免疫系统细胞的更精确影响将得到认可。尽管研究天然EVs面临挑战，但工程化EVs的治疗潜力仍具吸引力，它们能够抑制或刺激免疫反应。EVs的临床研究涉及临床产品的可扩展性和稳定性、适当细胞来源的选择以及工程化改变对安全性的影响。然而，EVs可能在健康和疾病的免疫反应和免疫调节中成为关键角色，并具备治疗潜力。Kalluri R. The biology and function of extracellular vesicles in immune response and immunity. Immunity. 2024 Aug 13;57(8):1752-1768. doi: 10.1016/j.immuni.2024.07.009. PMID: 39142276.外泌体资讯网 【Immunity】综述：细胞外囊泡在免疫中的生物学和功能
