肝脏具有自我修复的能力，能够在受伤后进行再生。肝脏中的细胞外囊泡和颗粒（EVPs）在信号传递、新陈代谢和免疫调节中起着关键作用。了解肝脏来源的EVPs在肝脏再生中的作用和机制，特别是在部分肝脏切除术后的作用，对于促进肝脏修复具有重要意义，但这些机制目前仍不完全清楚。近日，武汉大学中南医院袁玉峰教授团队在International Journal of Nanomedicine杂志上发表题为“Liver Extracellular Vesicles and Particles Enriched β-Sitosterol Effectively Promote Liver Regeneration in Mice”的论文（2024 Aug 8:19:8117-8137），主要探讨了肝脏来源的富含β-谷甾醇的细胞外囊泡（EVPs）在小鼠肝脏再生过程中的作用，发现β-谷甾醇通过激活Hedgehog信号通路促进脂肪酸代谢，显著改善了肝脏再生并加速了瞬时再生相关脂肪变性（TRAS）的消退。 第一作者为公冶向东博士、夏鹏博士和马天寅博士，通讯作者为田明博士和袁玉峰教授。
肝脏具有很强的再生能力，能够在受伤后有效修复自己。肝脏中的细胞外囊泡和颗粒（EVPs）存在于肝脏间质中，它们在信号传导、新陈代谢以及免疫调节等方面起着至关重要的作用。肝脏再生的机制非常复杂，目前仍有许多未被完全理解的领域。深入研究这些EVPs在肝脏再生过程中的作用和机制，对于促进肝脏功能恢复以及开发新型治疗方法具有重要意义。在这项研究中，研究人员采用了70%肝切除的小鼠模型，探讨了肝脏来源EVPs对肝脏再生的影响。通过对这些EVPs的分离和表征，研究发现它们具有典型的球形脂质双层结构，并富含β-谷甾醇（图1）。研究发现，EVPs中的β-谷甾醇通过与Hedgehog信号通路中的Smo（Smoothened）蛋白结合，起到了激活该通路的作用。Hedgehog信号通路是一个在多细胞生物中广泛存在的信号传导途径，它调控着细胞的生长、分化、以及组织的发育过程。在肝脏再生的背景下，Hedgehog信号通路的激活对于推动受损肝组织的修复至关重要。β-谷甾醇通过结合Smo蛋白，启动了Hedgehog信号通路的下游反应。在这个过程中，Gli3蛋白（一种转录因子）被激活，并转移到细胞核内。在核内，Gli3结合到特定的DNA序列上，启动了再生相关的基因的表达。Gli3的活化促进了Setd5（肉碱合成起始关键酶）基因的转录，而肉碱在脂肪酸的氧化过程中扮演重要角色，它帮助脂肪酸进入线粒体，从而进行β-氧化。通过增强肉碱合成，加速了肝细胞内脂肪酸的氧化，这对于清除再生过程中瞬时性脂肪积累（瞬时性再生相关脂肪变性，TRAS）至关重要。TRAS是肝脏再生期间常见的现象，脂肪的快速代谢和清除有助于减轻肝脏负担，从而更有效地促进肝细胞的增殖和组织的修复。此外，研究还发现通过膳食补充β-谷甾醇也可以显著增强小鼠的肝脏再生能力，这为开发针对肝脏损伤后促进再生的潜在治疗策略提供了新的思路（图2）。总的来说，这项研究揭示了富含β-谷甾醇的肝脏来源EVPs通过调节脂肪酸代谢和Hedgehog信号通路，在肝脏再生中发挥的重要作用，为今后开发促进肝脏再生的非侵入性治疗方法提供了重要的理论依据。图2 β-谷甾醇膳食促进了TRAS的消退和肝脏再生。(A) 肉眼观察两组小鼠在肝脏再生过程中的宏观表现，(B) H&E染色，(C) Oil Red染色，(D) 尼罗红染色。(E) Ki67染色Liver Extracellular Vesicles and Particles Enriched β-Sitosterol Effectively Promote Liver Regeneration in Mice.” International journal of nanomedicine vol. 19 8117-8137. 8 Aug. 2024外泌体资讯网 Int J Nanomedicine｜武汉大学中南医院肝胆胰外科袁玉峰：肝脏细胞外囊泡和颗粒中的β-谷甾醇有效促进小鼠肝脏再生
