结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是临床常见恶性肿瘤，即使长期随访，仍有约19.4-20.1%的结直肠癌术后患者会出现复发和远端器官转移（肝转移最为常见）的现象，这也是结直肠癌患者死亡的主要原因。结直肠癌肝转移（Colorectal cancer liver metastasis，CRLM）已成为影响结直肠癌患者长期生存的重要难题。因此，深入挖掘结直肠癌肝转移的潜在病理和分子机制是寻找有效或最佳治疗策略的必要保障。
在肿瘤进展过程中，肿瘤来源的细胞外囊泡（Tumor-derived EVs，TEVs）负责原发肿瘤细胞与远端器官中免疫细胞或基质细胞之间的信息传递，其往往作为先头部队，为肿瘤细胞定植和转移后的继发性生长创造有利的肿瘤微环境。近日，上海中医药大学附属曙光医院季青研究员团队在著名国际分子肿瘤学术期刊Molecular Cancer（Q1区，IF：27.7）发表题为“Targeting circ-0034880-enriched tumor extracellular vesicles to impede SPP1highCD206+pro-tumor macrophages mediated pre-metastatic niche formation in colorectal cancer liver metastasis”的论文（2024 Aug 20;23(1):168），主要报道了circ-0034880富集的TEVs可通过激活SPP1highCD206+促肿瘤型巨噬细胞增强CRLM形成的分子机制，而中医药天然产物人参皂苷Rb1则可以通过阻断SPP1highCD206+促肿瘤型巨噬细胞的激活来抑制CRLM的形成。论文的第一作者是上海中医药大学2019级博士研究生周晶、共同第一作者包括苏州市中医院的宋卿副教授以及上海中医药大学2019级硕士研究生李昊泽。通讯作者为上海中医药大学附属曙光医院季青研究员，共同通讯作者包括宁波市第二医院李红山教授、上海中医药大学交叉研究院葛广波教授、上海中医药大学附属宝山医院杨柳副教授。
该研究采用数据库挖掘和临床血液样本验证，在诸多关键circRNAs中确定了circ-0034880富集的TEVs与CRLM的发生显著相关。随后，通过建立结直肠癌肝转移小鼠模型，明确了circ-0034880富集的TEVs促进CRLM的关键作用。为了探究circ-0034880富集的TEVs与TME之间的潜在联系，该团队通过多重免疫荧光技术考察了circ-0034880富集的TEVs对小鼠肝脏免疫格局的影响，挖掘出circ0034880富集的TEVs对多种免疫细胞都有不同程度的重塑作用，其中巨噬细胞是最主要的靶细胞之一。随后的体内外实验证实，circ-0034880富集的TEVs通过激活CD206+促肿瘤型巨噬细胞来重塑肝组织转移前生态位和CRLM的形成。进一步的分子机制研究中，该团队通过转录组分析和体外实验证实，SPP1是富含circ-0034880的 TEVs激活CD206+促肿瘤型巨噬细胞的关键。SPP1由肿瘤细胞、巨噬细胞等微环境细胞分泌，其过度高表达能加速肿瘤的进展。临床和动物组织标本检测则证实，circ-0034880的高表达与SPP1高丰度和CD206+促肿瘤型巨噬细胞激活显著正相关。具体机制，circ-0034880作为miR-200a-3p和miR-141-3p的海绵，通过减少SPP1 mRNA的降解来维持巨噬细胞中SPP1蛋白的高表达。基于上述CRLM机制的重要发现，在中医药领域寻求新的方法来改进现有的CRLM治疗策略非常必要。该团队通过大规模药物筛选，以及各种药物-靶标的相互作用实验，挖掘出中药人参活性成分之一的人参皂苷Rb1可以通过阻断SPP1highCD206+促肿瘤型巨噬细胞的激活来抑制CRLM。具体而言，人参皂苷Rb1通过直接结合QKI蛋白以减少circ-0034880富集TEVs的生成，继而引发一系列的连锁反应，最终抑制肝脏组织转移前生态位和CRLM的形成。该研究揭示了人参皂苷Rb1通过调控肿瘤微环境间接发挥延缓肿瘤进展的药理作用，为其临床转化奠定了扎实的实验基础。
参考文献：Targeting circRNAs-0034880-enriched tumor extracellular vesicles to impede SPP1highCD206+macrophages mediated pre-metastatic niche formation in colorectal cancer liver metastasis. Mol Cancer, 2024, 23(1): 168.doi: 10.1186/s12943-024-02086-9【科研成长加油站】商务合作、投稿
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外泌体资讯网 Molecular Cancer｜上海中医药大学附属曙光医院季青：靶向circ-0034880富集的肿瘤来源细胞外囊泡以阻止SPP1highCD206+促肿瘤型巨噬细胞介导的结直肠癌肝转移前生态位形成
