外泌体通过复杂的信号网络介导细胞间的相互作用，涉及多种生物分子。近年来，外泌体及其非编码RNA载荷在多种癌症类型的发展和进展中的关键作用逐渐显现，特别是肿瘤本身及其微环境通过细胞间的通讯共同演化。了解这些通讯中涉及的细胞和分子机制将为基于外泌体的治疗RNA递送以及创新的预后/诊断工具铺平道路。尽管外泌体具有宝贵的治疗潜力和临床相关性，但由于肉瘤的发病稀有性和高度异质性，关于外泌体的作用相对模糊。来自意大利IRCCS CROB癌症中心的研究人员发表综述，揭示了外泌体非编码RNA作为肉瘤亚型细胞间通讯介质的多方面作用。相关内容以“The molecular conversations of sarcomas: exosomal non-coding RNAs in tumor's biology and their translational prospects”为题在线发表于8月22日的国际知名肿瘤生物学学术期刊Molecular Cancer杂志上。
肉瘤（sarcomas）是发生在结缔组织中的恶性肿瘤，占儿童和成人所有恶性肿瘤的约15%和1%。已识别出100多种肉瘤组织学亚型，每种亚型具有不同的临床过程和治疗方法。根据发生部位，肉瘤分为软组织肉瘤（STSs）和原发性骨肉瘤（PBSs）。其中，软组织肉瘤包括脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、卡波西肉瘤和横纹肌肉瘤。骨肉瘤、尤文肉瘤和软骨肉瘤被定义为原发性骨肉瘤。
大多数肉瘤是散发性的，病因不明，尽管发现了一些遗传综合症或环境因素与其发病相关，其中包括放射治疗后、腋窝淋巴结的广泛手术、癌症相关基因（如TP53相关遗传癌症综合症、家族性腺瘤性息肉病、努南综合症、鲁宾斯坦-泰比综合症、贝克威思-维德曼综合症和神经纤维瘤病1型）的致病性单基因和多基因变异。此外，肉瘤细胞与肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞之间复杂的动态相互作用涉及对变化环境条件的适应，并提供更高的化疗耐药潜力。因此，深入研究肿瘤微环境以及识别肿瘤细胞与TME之间相互作用的载体促使研究人员关注外泌体的作用。
近年来，外泌体被发现参与癌症的发展、进展和转移扩散，通过介导细胞间的通讯。此外，外泌体在塑造肿瘤微环境和调节免疫反应中的作用也得到了深入研究。在外泌体运输的分子中，非编码RNA（ncRNA）因其在受体细胞中精细调节基因表达的能力而受到特别关注，作为肿瘤抑制因子或癌基因，使其成为有前景的治疗载荷。在这种情况下，精准医学策略的应用和新分子的发现可能是有用的。
在这篇综述里，研究人员提供了关于肉瘤来源外泌体的最新知识概述，重点关注其非编码RNA载荷及其对肿瘤微环境的影响，并关注其作为潜在治疗靶点/药物的临床意义。据了解，这是关于外泌体非编码RNA在不同肉瘤亚型中作用的最广泛和完整的综述。
研究人员总结发现，几种外泌体非编码RNA（ncRNA）在肉瘤中异常表达，有些甚至具有亚型特异性，并且与这些肿瘤的发生和进展相关。研究人员还回顾了关于外泌体ncRNA在肿瘤微环境重塑中的影响的最新文献，特别强调了癌细胞与不同非癌细胞（如癌相关成纤维细胞CAF、肿瘤相关巨噬细胞TAM、骨髓来源抑制性细胞MDSC和免疫细胞）之间的双向交互作用。观察到在肉瘤患者中，外泌体的高含量与肿瘤体积和分期相关。因此，已经进行了一些研究，以强调将外泌体作为诊断或预后生物标志物以及治疗随访的可能性。
有趣的是，外泌体还提供了一种精确肿瘤靶向的新方法，可能对癌细胞和肿瘤微环境产生影响。外泌体比其他药物递送纳米颗粒更容易穿越生物屏障，由于其能够保护RNA免受细胞外降解的能力，因而在递送基于RNA的治疗中具有巨大潜力。Shimbo等人利用外泌体将合成的miR-143递送到骨肉瘤细胞中，从而抑制其迁移。此外，通过对母细胞的操控或在分离后直接工程化修改外泌体的膜蛋白/肽，可以为靶向外泌体RNA递送提供额外的优势。Huang等人对外泌体进行了工程化，以改善lncRNA MEG3对骨肉瘤细胞的递送，可以既在体外也在体内进行。特别是，他们用针对αvβ3整合素的cRGD肽修饰外泌体，导致更有效的递送，并减少了骨肉瘤细胞的增殖和迁移。
尽管外泌体及其ncRNA载荷具有巨大的潜力，但其临床应用仍然困难且具有挑战性，主要受到肉瘤发病稀有性的阻碍。这种稀缺性限制了研究数量，尤其是某些亚型，突显了急需多中心协作研究努力以弥补这一差距。
参考文献：The molecular conversations of sarcomas: exosomal non-coding RNAs in tumor's biology and their translational prospects. Mol Cancer. 2024 Aug 22;23(1):172.
