【2024-37期】This Week in Extracellular Vesicles

本周hzangs在最新文献中选取了8篇分享给大家，第1篇文章介绍了富含胆固醇的牛奶来源外泌体可以用于递送siRNA，效果要比常规或去除胆固醇的牛奶外泌体效果更好；第2篇文章研究证实了细胞外囊泡在大脑发育过程中发挥着重要作用；第4篇文章介绍了一种基于囊泡的线粒体靶向技术，可以用于肿瘤治疗；第5篇文章证实分析细菌来源的囊泡可以用于烧伤患者的脓毒症早期诊断；第8篇文章证实具核梭杆菌来源囊泡在结直肠癌中富集并促进细菌粘附。
1.Direct cytosolic delivery of siRNA via cell membrane fusion using cholesterol-enriched exosomes. 利用富含胆固醇的外泌体通过细胞膜融合直接向细胞质递送 siRNA。[Nat Nanotechnol] PMID: 39300226摘要：在治疗应用中使用短干扰 RNA (siRNA) 时，有效的细胞质递送是一个重大障碍。我们在此显示，富含胆固醇的外泌体易于通过膜融合进入癌细胞，实现 siRNA 的直接细胞质递送。分子动力学模拟表明，变形和与靶细胞膜的接触增加促进了膜融合。体外我们表明，富含胆固醇的牛奶衍生外泌体 (ME) 实现了显著更高的 siRNA 基因沉默效果，与天然和胆固醇耗尽的 ME 以及传统转染剂相比，诱导癌细胞凋亡的效果更好。当口服或静脉注射给患有原位或皮下肿瘤的小鼠时，富含胆固醇的 ME/siRNA 表现出优于脂质纳米颗粒的抗肿瘤活性。总之，通过调节外泌体膜的胆固醇含量以促进通过膜融合进入细胞，我们为基于 siRNA 的基因治疗提供了一种有前途的方法，为有效、安全和简单的基因治疗策略铺平了道路。
2.Extracellular vesicle-mediated trafficking of molecular cues during human brain development. 人类大脑发育过程中细胞外囊泡介导的分子线索运输。[Cell Rep] PMID: 39302835摘要：细胞串扰是一个受多种因素影响的重要过程，包括在细胞之间转移核酸、脂质和蛋白质的分泌囊泡。细胞外囊泡 (EV) 一直是许多研究神经退行性疾病的中心，但 EV 是否在神经发育过程中表现出细胞类型特异性的细胞串扰特征尚不清楚。在这里，我们使用人类诱导多能干细胞衍生的脑类器官、神经祖细胞、神经元和星形胶质细胞，以细胞类型特异性和时间依赖性的方式识别 EV 蛋白含量和动态的异质性。我们的研究结果支持在神经发育过程中通过 EV 运输关键分子，例如转录因子 YAP1，以及它们根据 EV 受体细胞类型定位到不同的细胞区室。这项研究为人类大脑发育过程中 EV 的生物学提供了新的见解。
3.CCR2 cooperativity promotes hematopoietic stem cell homing to the bone marrow. CCR2协同作用促进造血干细胞归巢至骨髓。[Sci Adv] PMID: 39292787摘要：造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 与骨髓 (BM) 细胞之间的串扰对于移植后的归巢和持续植入至关重要。特别是，窦内皮细胞 (EC) 的分子和物理适应促进了 HSPC BM 的占有率；然而，控制这些事件的信号尚不清楚。细胞外囊泡 (EV) 是细胞间通讯的介质，对塑造组织微环境至关重要。在这里，我们证明小鼠 HSPC EV 上的整合素 α4β7 靶向 EC 的吸收。在 BM EC 中，HSPC EV 诱导 CC 基序趋化因子受体 2 (CCR2) 配体的上调，这些配体与 CXCL12-CXCR4 信号协同作用以促进 BM 归巢。在未受辐射的小鼠模型中，用 HSPC EVs 或重组 CCR2 配体进行骨髓预处理可改善移植后的归巢和早期移植物占有率。这些发现确定了 HSPC EVs 在重塑 EC 中的作用，重新定义了 CCR2 依赖性移植物归巢，并为改善 HSPC 移植的新型转化调节策略提供了信息。
4.mLumiOpto is a Mitochondrial-Targeted Gene Therapy for Treating Cancer. mLumiOpto 是一种用于治疗癌症的线粒体靶向基因疗法。[Cancer Res] PMID: 39288077摘要：线粒体在癌症发展和进展的各个方面都很重要。靶向癌细胞中的线粒体具有巨大的治疗前景，但目前在体内特异性和有效破坏癌症线粒体的策略有限。在这里，我们开发了 mLumiOpto，这是一种创新的线粒体靶向发光基因疗法，旨在直接破坏线粒体内膜(IMM) 电位并诱导癌细胞死亡。治疗方法包括在 IMM 中合成蓝光门控阳离子通道视紫红质 (CoChR) 并在同一细胞的细胞溶胶中共表达蓝色生物发光纳米荧光素酶 (NLuc)。通过携带癌症特异性启动子的腺相关病毒 (AAV) 或癌症靶向单克隆抗体标记的外泌体相关 AAV (mAb-Exo-AAV)，将 mLumiOpto 基因选择性地递送到体内癌细胞。 NLuc 荧光素诱导可引发强烈的内源性生物发光，从而激活 CoChR，引发癌细胞线粒体去极化并随后导致细胞死亡。重要的是，mLumiOpto 在胶质母细胞瘤和三阴性乳腺癌异种移植小鼠模型中表现出显著的减少肿瘤负担和杀死肿瘤细胞的功效。此外，该方法还引发了抗肿瘤免疫反应，增加了肿瘤微环境中树突状细胞和 CD8+ T 细胞的浸润。这些发现确立了 mLumiOpto 是一种有前途的治疗策略，可以体内靶向癌细胞线粒体。
5.Plasma-derived extracellular vesicles (EVs) as biomarkers of sepsis in burn patients via label-free Raman spectroscopy. 通过无标记拉曼光谱法研究血浆来源的细胞外囊泡(EV) 作为烧伤患者脓毒症的生物标志物。[J Extracell Vesicles] PMID: 39300768摘要：烧伤后脓毒症是一种全球性并发症，死亡率很高。由于烧伤的临床表现复杂，脓毒症的诊断十分复杂，目前的生物标志物缺乏及时治疗所需的敏感性和特异性。有充分的理由将患者液体活检中的循环细胞外囊泡 (EV) 评估为脓毒症生物标志物，因为它们是由细菌生物膜中的病原体释放的，并在随后的免疫反应中发挥作用。本研究将拉曼光谱应用于患者血浆衍生的 EV，以快速、灵敏和特异性地检测烧伤患者的脓毒症，灵敏度达到 97.5%，特异性达到 90.0%。此外，脓毒症和非脓毒症烧伤患者 EV 之间的光谱差异可以追溯到与脓毒症发病率相关的细菌菌株的特定糖缀合物。这项工作说明了 EVs 作为临床烧伤创伤护理中生物标志物的潜在应用，并确立了拉曼分析作为一种快速、无标记的方法，可以具体识别与宿主背景中感染相关的细菌 EVs 的特征。
6.Development of an engineered extracellular vesicles-based vaccine platform for combined delivery of mRNA and protein to induce functional immunity. 开发一种基于工程化细胞外囊泡的疫苗平台，用于联合递送 mRNA 和蛋白质以诱导功能性免疫。[J Control Release] PMID: 39146981摘要：脂质纳米颗粒 (LNPs) 中的 mRNA 成为诱导针对 COVID-19 免疫力的一类新型疫苗方式，并开创了疫苗开发的新时代。在这里，我们报告了一种新颖、易于执行且具有成本效益的基于工程化细胞外囊泡 (EVs) 的 mRNA 和蛋白质联合疫苗平台 (EVX-M+P 疫苗)，并探索其在癌症和传染病环境中的概念验证免疫研究中的效用。作为第一个例子，我们设计了 EVs（所有细胞脱落的天然纳米颗粒载体），以含有卵清蛋白 mRNA 和蛋白质 (EVOvaM+P 疫苗)，作为针对表达卵清蛋白的黑色素瘤的癌症疫苗。对已确诊黑色素瘤的小鼠施用 EVOvaM+P 导致肿瘤消退，并伴有有效的体液和适应性免疫反应。作为第二个示例，我们生成了包含 Spike (S) mRNA 和蛋白质的工程化 EV，用作针对 SARS-CoV-2 感染的联合 mRNA 和蛋白质疫苗 (EVSpikeM+P 疫苗)。在小鼠和狒狒中接种 EVSpikeM+P 疫苗可引发针对 S 蛋白 RBD（受体结合域）和 S 蛋白特异性T 细胞反应的中和 IgG 抗体的大量产生。我们的概念验证研究描述了一个新平台，该平台能够快速开发使用 EV 的联合 mRNA 和蛋白质疫苗，以对抗癌症和其他疾病。
7.Small extracellular vesicles carrying reovirus, tumor antigens, interferon-β, and damage-associated molecular patterns for efficient tumor treatment. 携带呼肠孤病毒、肿瘤抗原、干扰素-β和损伤相关分子模式的小细胞外囊泡可用于有效的肿瘤治疗。[J Control Release] PMID: 39122217摘要：小细胞外囊泡 (SEV) 作为细胞间通讯介质和药物递送系统引起了广泛关注。此外，最近的研究表明，含有病毒成分和病毒颗粒的 SEV 会从病毒感染的细胞中释放出来。溶瘤病毒通过肿瘤细胞特异性复制有效杀死肿瘤细胞，在临床和临床前研究中被积极研究作为新型抗癌剂。然而，溶瘤病毒感染细胞释放的 SEV 是否参与溶瘤病毒的抗肿瘤作用仍有待充分阐明。在本研究中，我们在体外和体内检查了用溶瘤病毒感染的肿瘤细胞释放的 SEV 治疗后的肿瘤细胞杀伤效率和先天免疫反应。尽管未观察到呼肠孤病毒感染的 B16 细胞死亡，但呼肠孤病毒感染的 B16 细胞分泌与直径约为 130 nm 且 zeta 电位为 -17 mV 的呼肠孤病毒颗粒 (Reo-SEV) 相关或含有该颗粒的 SEV。分泌的 Reo-SEV 还含有干扰素 (IFN)-β、肿瘤抗原和损伤相关分子模式 (DAMP)，包括热休克蛋白 (HSP)。Reo-SEV 是由注射呼肠孤病毒的小鼠的肿瘤组织分泌的。使用中性鞘磷脂酶抑制剂GW4869 抑制 SEV 分泌途径可显著降低培养上清液中呼肠孤病毒的感染滴度，表明细胞通过 SEV 分泌途径释放子代病毒。与呼肠孤病毒相比，Reo-SEV 更有效地杀死小鼠肿瘤细胞并在小鼠骨髓衍生的树突状细胞中诱导先天免疫反应。静脉注射后，呼肠孤病毒和 Reo-SEV 介导的 B16 皮下肿瘤生长抑制和诱导 CD8+ T 细胞肿瘤浸润的效率和水平相当。这些结果表明 Reo-SEV 是一种有前途的溶瘤剂，并且 SEV 是溶瘤病毒的有效运载载体。
8.Fusobacterium nucleatum extracellular vesicles are enriched in colorectal cancer and facilitate bacterial adhesion. 具核梭杆菌胞外囊泡在结直肠癌中富集并促进细菌粘附。[Sci Adv] PMID: 39303027摘要：结直肠癌 (CRC) 组织中的梭杆菌与该疾病的多个阶段有关，而细菌易位和定植的潜在机制仍未完全了解。在此，我们研究了来自梭杆菌的细胞外囊泡 (FnEVs) 是否对细菌定植有影响。在患有结肠炎相关 CRC 的小鼠中观察到 FnEVs 的显著富集，导致梭杆菌的肿瘤内定植显著增加并加速 CRC 的进展。证明了 FnEVs 在临床 CRC 组织中的富集。随后，我们发现 FnEVs 与 CRC 细胞发生膜融合，导致 FomA 转移并保留在受体细胞表面。鉴于其能够通过与 FN1441 相互作用促进梭杆菌自我聚集，CRC 细胞表面的 FomA 的存在为细菌粘附提供了靶标。总的来说，这些研究结果揭示了 EV 用于准备有利于远端器官中细菌定植的生态位的机制。
9.Explainable artificial intelligence-driven prostate cancer screening using exosomal multi-marker based dual-gate FET biosensor. 使用基于外泌体多标记的双栅极场效应晶体管（FET）生物传感器进行可解释的人工智能驱动的前列腺癌筛查。[Biosens Bioelectron] PMID: 39277920摘要：前列腺影像报告和数据系统 (PI-RADS) 评分是一种前列腺 MRI 病例报告系统，由于其出色的诊断性能已成为标准的前列腺癌 (PCa) 筛查方法。然而，PI-RADS 3 病变是一种未满足的医疗需求，因为 PI-RADS 提供的诊断准确率最多只有 30-40%，并且假阳性率很高。在这里，我们提出了一种基于可解释人工智能 (XAI) 的 PCa 筛查系统，该系统集成了高灵敏度的双栅极场效应晶体管 (DGFET) 多标记生物传感器，用于识别模糊病变。该系统通过分析三种尿液外泌体生物标志物的感应模式产生可解释的结果，为临床医生提供基于证据的预测的可能性。在我们的结果中，基于 XAI 的 PCa 筛查系统使用102 个盲测样本采用非侵入性方法显示出很高的准确率，AUC 为 0.93。值得注意的是，PI-RADS 3 患者的 PCa 诊断准确率是传统 PI-RADS 评分的两倍多。我们的系统还合理地解释了其决定，即 TMEM256 生物标志物是筛查 PI-RADS 3 患者的主要因素。我们的研究表明，XAI 可以促进明智的决策，并以对可视化多生物标志物和临床因素重要性的洞察为指导。基于XAI 的传感器系统可以帮助医疗保健专业人员提供实用且基于证据的 PCa 诊断。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！

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