【2024-39期】This Week in Extracellular Vesicles

本周hzangs在最新文献中选取了11篇分享给大家，第1篇文章介绍了去乙酰化酶抑制剂可以调控细胞外囊泡促进成骨作用，解释了运动对骨质的影响，也提供了非运动改善骨质的思路；第2篇文章通过改造细胞外囊泡提升了癌症免疫治疗的效果和安全性；第5篇文章展示了通过DNA工程化改造细胞外囊泡用于提高其靶向效果和联合治疗效果；第6篇文章介绍了脂肪来源细胞外囊泡对肥胖相关关节炎的影响；第10篇文章介绍了植物来源的细胞外囊泡中包含木质素和水杨酸前体及合成酶，揭示了植物细胞合成木质素的新机制。
1.Histone deacetylase inhibition enhances extracellular vesicles from muscle to promote osteogenesis via miR-873-3p. 组蛋白去乙酰化酶抑制可通过 miR-873-3p 增强肌肉细胞外囊泡促进成骨作用。[Signal Transduct Target Ther] PMID: 39343927摘要：人们普遍认为，定期进行体育锻炼可以降低各种疾病的风险，而骨骼肌通过释放有益于多个器官和组织的生物分子发挥着关键作用。然而，许多人，尤其是老年人和患有临床疾病的人，无法进行体育锻炼，因此需要采取其他策略来刺激肌肉细胞分泌有益的生物分子。组蛋白乙酰化和去乙酰化显著影响运动诱导的基因表达，这表明靶向组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 可以模拟一些运动反应。在本研究中，我们探讨了 HDAC 抑制剂曲古抑菌素 A (TSA) 对人类骨骼肌成肌细胞 (HSMM) 的影响。我们的研究结果表明，TSA 诱导的过度乙酰化增强了肌管融合，并增加了富含 miR-873-3p 的细胞外囊泡 (EV) 的分泌。这些 TSA-EV 通过靶向 H2 钙调蛋白 (CNN2) 促进人类骨髓间充质干细胞 (hBMSC) 的成骨分化。在体内，向骨质疏松小鼠全身施用 TSA-EVs 可显著改善骨量。此外，TSA-EVs 模仿了运动诱导 EVs 的成骨益处，这表明 HDAC 抑制可以复制运动诱导的骨骼健康益处。这些结果表明 TSA 诱导的肌肉衍生 EVs 有可能作为一种治疗策略来增强骨骼形成并预防骨质疏松症，特别是对于无法运动的个体。鉴于各种 HDAC 抑制剂均已获得 FDA 批准，这种方法有望在骨质疏松症治疗中快速实现临床转化。
2.Extracellular vesicle surface display enhances the therapeutic efficacy and safety profile of cancer immunotherapy. 细胞外囊泡表面展示增强了癌症免疫治疗的治疗效果和安全性。[Mol Ther] PMID: 39033322摘要：免疫疗法已成为癌症治疗的主流，但其疗效受到免疫相关不良事件风险的限制。在本研究中，我们提出了一种基于纳米颗粒的递送系统，该系统可增强免疫调节配体的治疗效果，同时限制全身毒性。我们证明，细胞外囊泡 (EV) 是一种由细胞释放的脂质双层包裹颗粒，可通过逆电子需求 Diels-Alder (iEDDA) 介导的结合进行有效设计，以在其表面展示多种免疫调节配体。在 EV 表面展示免疫调节配体可显著增强信号传导功效，尤其是对于肿瘤坏死因子受体超家族 (TNFRSF) 激动剂，其中 EV 表面展示可作为一种替代的 FcγR 非依赖性方法来诱导配体多聚化和有效的受体交联。展示免疫治疗配体互补组合的 EV 能够将肿瘤免疫环境转向抗肿瘤表型，并显著抑制肿瘤负担，并在多种转移性癌症模型中比同等剂量的游离配体更大程度地提高生存率。总之，我们提出了一种基于 EV 的癌症免疫治疗配体递送平台，与传统递送方法相比，该平台以明显较低的剂量促进卓越的抗肿瘤反应，副作用更少。
3.Milk exosome-infused fibrous matrix for treatment of acute wound. 牛奶外泌体注入纤维基质用于治疗急性伤口。[J Control Release] PMID: 39366455摘要：为了提供一种先进的伤口恢复疗法，本研究通过简单的浸涂法将巴氏灭菌牛奶衍生的外泌体 (mEXO) 固定在聚多巴胺 (PDA) 涂层的透明质酸 (HA) 基电纺纳米纤维基质 (mEXO@PMAT) 上，以配制 mEXO 固定网作为伤口愈合生物材料。纯化的 mEXO (~82 nm) 含有各种抗炎、细胞增殖和胶原蛋白合成相关的微小 RNA (miRNA)，包括 let-7b、miR-184 和 miR-181a，它们可引起人角质形成细胞 (HaCaT) 和成纤维细胞 (HDF) 中角蛋白 5、角蛋白 14 和胶原蛋白 1 的 mRNA 表达升高。固定在 PDA 涂层网上的 mEXO 在 14 天内逐渐从网中释放，没有爆发效应。经 HaCaT 和 HDF 处理后，与未经修饰或经 PDA 涂层网片处理的细胞相比，经 mEXO@PMAT 处理的 HaCaT 和 HDF 细胞的体外细胞迁移程度显著增加。此外，mEXO@PMAT 可在体内显著加快伤口闭合速度，且无明显毒性。因此，从网片中持续释放生物活性 mEXO 可有效增强体外细胞增殖并加速体内伤口闭合，这可使 mEXO@PMAT 成为一种有前途的伤口愈合生物材料。
4.Migratory autolysosome disposal mitigates lysosome damage. 迁移性自发溶酶体处理可减轻溶酶体损伤。[J Cell Biol] PMID: 39347717摘要：溶酶体对于细胞内降解和循环至关重要，它采用溶酶体吞噬和膜修复机制等损伤控制策略来维持功能和细胞稳态。我们的研究揭示了迁移性自溶酶体处置 (MAD)，这是对溶酶体损伤的一种反应，其中细胞通过自溶酶体胞吐排出LAMP1-LC3 阳性结构，这需要自噬机制、SNARE 蛋白和细胞迁移。这种机制对于减轻溶酶体损伤至关重要，它强调了细胞迁移在溶酶体损伤控制中的作用，并促进了小细胞外囊泡的释放，突出了细胞迁移、细胞器质量控制和细胞外囊泡释放之间的复杂关系。
5.Engineering small extracellular vesicles with multivalent DNA probes for precise tumor targeting and enhanced synergistic therapy. 利用多价 DNA 探针设计小型细胞外囊泡，以实现精确的肿瘤靶向和增强的协同治疗。[J Colloid Interface Sci] PMID: 39366263摘要：小细胞外囊泡（sEVs）作为有效的疾病治疗载体受到了广泛关注。然而，sEVs被源细胞摄取的倾向不足以准确靶向特定部位，对实现可控靶向治疗构成了挑战。在这里，我们开发了一种能够精确靶向肿瘤和增强协同治疗的工程化sEV纳米载体。在sEV膜（MD-sEV）上创新性地修改了由丰富的AS1411适体和端粒酶引物组成的多价DNA探针，以实现精确的肿瘤靶向。为了实现协同治疗，将金纳米棒-氧化铈纳米结构（Au NRs-CeO2）和二氧化锰纳米片-阿霉素（MnO2 NSs-DOX）封装到脂质体（Lip-Mat）中。然后通过膜融合将MD-sEV和Lip-Mat融合在一起以获得纳米载体。由于探针的多价性，纳米载体表面负载了大量的适体，大大增强了其靶向性，促进了药物的积累。当纳米载体被肿瘤细胞吞噬时，端粒酶和多价DNA探针引发其聚集，增强了治疗效果。此外，在激光照射下，Au NRs-CeO2将光转化为热，从而诱导纳米载体膜的破坏。该过程引发了一系列涉及谷胱甘肽和H2O2消耗以及DOX释放的反应，最终实现了协同肿瘤治疗。体外和体内研究证明了多价DNA探针的显著靶向能力和该策略的优异治疗效果。sEVs的工程化策略为精准肿瘤治疗提供了一种有希望的方法，并为开发高效、安全、个性化的药物输送系统提供了巨大的潜力。
6.Adipose tissue-derived extracellular vesicles aggravate temporomandibular joint osteoarthritis associated with obesity. 脂肪组织来源的细胞外囊泡会加重与肥胖相关的颞下颌关节骨关节炎。[Clin Transl Med] PMID: 39350476摘要：颞下颌关节骨关节炎 (TMJ OA) 是一种影响颌面部健康的主要疾病，其特征是软骨退化和软骨下骨重塑。肥胖与 TMJ OA 病理表现的加剧有关。然而，脂肪组织和 TMJ 轴之间的潜在机制仍然有限。我们评估了肥胖和脂肪组织对 TMJ OA 发展的影响。通过体征和血浆代谢物检测 TMJ OA 患者的肥胖相关代谢变化。通过组织学和细胞学实验以及基因编辑技术研究脂肪组织衍生的 EVs (Ad-EVs) 对 TMJ OA 的影响。通过 microRNA-seq 分析确定肥胖状态下 Ad-EVs 的改变，并在体外和体内探索 EVs 影响 TMJ OA 的机制。我们发现，肥胖及相关代谢变化是影响颞下颌关节骨关节炎的重要因素。肥胖小鼠的腺病毒载体诱导软骨细胞凋亡、软骨基质降解和软骨下骨重建，加剧颞下颌关节骨关节炎的发展。通过敲除脂肪组织中的香叶基二磷酸合酶（Ggpps）基因来减少腺病毒载体的分泌，可显著抑制肥胖引起的颞下颌关节骨关节炎的加重。miR-3074-5p在此过程中发挥了重要作用。我们的研究揭示了肥胖脂肪组织与颞下颌关节骨关节炎之间的未知联系。针对腺病毒载体和miR-3074-5p可能是一种有前途的肥胖相关颞下颌关节骨关节炎治疗策略。
7.Spatiotemporal Delivery of Dual Nanobodies by Engineered Probiotics to Reverse Tumor Immunosuppression via Targeting Tumor-Derived Exosomes. 通过工程益生菌时空递送双纳米抗体以靶向肿瘤衍生的外泌体来逆转肿瘤免疫抑制。[ACS Nano] PMID: 39308426摘要：抗PD-L1及其双特异性抗体表现出持久的抗肿瘤免疫力，但仍会引发主要由肿瘤衍生的外泌体（TDE）引起的免疫抑制，导致临床转化困难。在此，开发了共表达抗PD-L1和抗CD9纳米抗体（EcN-Nb）的工程化大肠杆菌Nissle 1917（EcN），并用负载吲哚菁绿（ICG）的锌基金属有机骨架（MOF）修饰，以生成EcN-Nb-ZIF-8CHO-ICG（ENZC）用于细菌的时空裂解以进行免疫治疗。肿瘤归巢混合系统可以响应近红外 (NIR) 辐射特异性释放纳米抗体，从而靶向 TDE 并改变其生物分布，将肿瘤相关巨噬细胞重塑为 M1 状态，激活更有效和细胞毒性的 T 淋巴细胞，最终抑制肿瘤增殖和转移。总之，微流体支持的 MOF 修饰工程益生菌以时空操控的方式靶向 TDE 并激活抗肿瘤免疫反应，提供有希望的 TDE 靶向免疫疗法。
8.High-throughput screening identifies ibuprofen as an sEV PD-L1 inhibitor for synergistic cancer immunotherapy. 高通量筛选确定布洛芬是一种用于协同癌症免疫治疗的sEV PD-L1 抑制剂。[Mol Ther] PMID: 39217416摘要：肿瘤衍生的小细胞外囊泡 (sEV) 上的程序性死亡配体 1 (PD-L1) 通过与宿主免疫细胞上的 PD-1 受体相互作用来限制治疗效果。针对 sEV PD-L1 的分泌已成为增强免疫治疗的一种有前途的策略。然而，缺乏小分子抑制剂对临床转化构成了挑战。在这项研究中，我们开发了一种靶标和表型双驱动的高通量筛选策略，该策略结合了虚拟筛选和基于纳流的实验验证。我们确定布洛芬 (IBP) 是一种有效靶向 sEV PD-L1 分泌的新型抑制剂。IBP 通过与 sEV 生物发生的关键调节剂肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶底物发生物理相互作用，破坏了肿瘤细胞中 PD-L1+ sEV 的生物发生和分泌。值得注意的是，IBP 的作用机制与其常见的靶标环氧合酶不同。施用 IBP 可刺激抗肿瘤免疫力并增强抗 PD-1 疗法在黑色素瘤和口腔鳞状细胞癌小鼠模型中的疗效。为了解决潜在的不良反应，我们进一步开发了一种外用 IBP 凝胶，当与抗 PD-1 治疗相结合时，该凝胶显示出显著的治疗效果。这种特异性小抑制剂的发现为建立持久、全身性抗肿瘤免疫力提供了一条有希望的途径。
9.Targeted Clearance of Senescent Cells Via Engineered Extracellular Vesicles Reprograms Tumor Immunosuppressive Microenvironment. 通过工程化的细胞外囊泡靶向清除衰老细胞可重新编程肿瘤免疫抑制微环境。[Adv Healthc Mater] PMID: 38794820摘要：阐明免疫抑制肿瘤微环境的机制并制定相应的治疗策略对改善癌症免疫治疗具有重要意义。本研究表明，结肠癌组织中积累了大量的衰老细胞，这对免疫抑制微环境的形成起了很大作用。达沙替尼和槲皮素 (D+Q) 口服给药清除衰老细胞的效率较低，因为其肿瘤穿透性差、半衰期短。为了提高衰老细胞清除的效率，这项工作开发了一种基于细胞外囊泡 (EV) 的衰老细胞清除策略。工程化的衰老细胞 EV 在表面展示抗 GPNMB (一种衰老细胞表面标志)，并在膜上装载 D+Q。在同源小鼠模型中，衰老细胞 EV 能够有效、选择性地清除衰老细胞，进而释放抗肿瘤免疫力。随着抗肿瘤免疫力的增强，癌症生长受到抑制，生存期得到延长。总之，这项研究阐明了衰老细胞对结肠癌免疫抑制微环境的贡献，并提出了一种通过基于 EV 的衰老细胞清除剂来解决该问题的新策略。
10.Extracellular vesicles of Norway spruce contain precursors and enzymes for lignin formation and salicylic acid. 挪威云杉的细胞外囊泡含有木质素形成和水杨酸的前体和酶。[Plant Physiol] PMID: 38771246摘要：木质素是植物中的一种酚类聚合物，可使导管分子和提供支撑的纤维和石细胞的细胞壁变硬。人们提出了将木质素前体运输到细胞壁木质化位点的不同机制。从挪威云杉 (Picea abies L. Karst.) 的木质素形成细胞悬浮培养物中分离出的富含细胞外囊泡 (EV) 的样品含有酚类代谢物和与木质素生物合成相关的酶。代谢组学分析显示 EV 分离物中含有单体、二元和寡木质素，以及碳水化合物和氨基酸。此外，在富含 EV 的样品中检测到了水杨酸 (SA) 和一些参与 SA 信号传导的蛋白质。蛋白质组学分析检测到 EV 中存在多种漆酶、过氧化物酶、β-葡萄糖苷酶、假定的指导蛋白和细胞壁修饰酶，例如糖基水解酶、转葡糖基酶/水解酶和扩张蛋白。我们的研究结果表明，EV 参与运输挪威云杉木质素聚合所需的酶，并且单体木质素的自由基偶联可发生在这些囊泡中。
11.A roadmap towards manufacturing extracellular vesicles for cardiac repair.制造用于心脏修复的细胞外囊泡的路线图。[Trends Biotechnol] PMID: 38653588摘要：在过去的二十年里，研究人员已经将细胞外囊泡 (EV) 介导的机制与心脏中的各种生理和病理过程联系起来，例如免疫反应调节、纤维化、血管生成以及心肌细胞的存活和生长。尽管 EV 在心脏领域的应用势头强劲，但在取得临床成功之前，需要解决 EV 制造上游和下游过程中的几个障碍。小规模培养中获得的 EV 产量低阻碍了临床转化，因为大规模生产是满足治疗剂量的先决条件。此外，鉴于 EV 固有的异质性和当前分离技术的限制，标准化 EV 制造至关重要。在这篇综述中，我们讨论了大规模生产用于心脏治疗的高效 EV 的关键步骤。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！

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