组织工程是通过联合使用干细胞、生长因子和支架材料诱导产生特定组织或器官，从而达到修复创伤和重建功能的目的。干细胞作为种子细胞，其良好的生物学功能是确保组织工程效果的关键一环。干细胞疗法已在多种疾病的治疗中取得了令人瞩目的效果。然而，前期研究发现，来自疾病个体的干细胞生物学功能受损，多向分化和再生能力以及免疫调节功能下降，导致其再生组织器官和治疗疾病的能力显著降低，这无疑严重限制了干细胞的来源，极大制约了组织工程和干细胞治疗技术的发展。因此，亟待开发一种靶向修复受损干细胞功能的新方法。
近日，广州医科大学附属口腔医院张清彬、张戎团队在国际纳米生物学权威期刊Journal of Nanobiotechnology（IF=10.6，中科院1区TOP期刊）上发表了题为“Apoptotic vesicles rescue impaired mesenchymal stem cells and their therapeutic capacity for osteoporosis by restoring miR-145a-5p deficiency”的论文（2024 Sep 20;22(1):580），该研究揭示了骨质疏松个体来源间充质干细胞生物学功能受损的机制，创新性地使用健康个体干细胞来源凋亡囊泡（apoptotic vesicles，apoVs）修复骨质疏松个体受损的间充质干细胞，恢复其生物学功能，使其重新用于治疗骨质疏松症，并阐明了其内在机制，为扩大组织工程和细胞治疗中干细胞的选择范围，实现“变废为宝、物尽其用”提供了有力借鉴。文章第一作者为广州医科大学附属口腔医院张戎副主任医师，首都医科大学附属北京友谊医院母晓丹主治医师和北京大学口腔医院柳大为副主任医师为共同第一作者，广州医科大学附属口腔医院张清彬教授为通讯作者，空军军医大学附属口腔医院王勤涛教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、广东省口腔医学重点实验室开放课题的支持。
图1 研究发现示意图
人体细胞每时每刻都在发生凋亡，这是维持组织和器官稳态的重要代谢过程。这一过程会产生大量凋亡囊泡（apoVs），与外泌体和微囊泡相比，它们具有独特的分子特征。apoVs在各种生理和病理条件下起着至关重要的作用。作者前期研究发现，疾病个体来源的干细胞生物学功能受损，阻碍了其在组织工程和细胞治疗中的应用，但机制不明，现有修复方式多借助基因工程手段，存在一定生物学安全隐患，且成本和技术敏感性较高，效率较低。因此，亟待开发一种简便易行的非基因工程手段用于靶向修复疾病受损的干细胞。
图2 全身输注WT MSCs有效改善骨质疏松小鼠的骨质减少表型及体内免疫过强状态
为了实现这一目标，研究团队首次使用间充质干细胞来源凋亡囊泡（MSCs apoVs）体外修复受损的骨质疏松个体干细胞（OVX MSCs）。该研究发现全身输注来自野生型（wild type，WT）小鼠而非去势（ovariectomy，OVX）小鼠的MSCs可有效改善骨质疏松小鼠的骨质减少表型及体内免疫过强状态，并修复受损的宿主骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs）的生物学功能，促进其成骨分化，抑制其成脂分化，上调其免疫调节功能；同时，来源于WT MSCs的apoVs（WT apoVs）体外刺激可有效恢复OVX MSCs受损的生物学功能及其治疗骨质疏松症的能力，但OVX apoVs体外刺激却无明显效果。从机制上讲，miR-145a-5p表达的减少通过调控TGF-β/Smad 2/3-Wnt/β-catenin信号通路轴抑制了OVX MSCs的成骨分化和免疫调节功能，导致了骨质疏松症的发生发展。WT apoVs可发挥载体作用直接将miR-145a-5p转移到OVX MSCs，经后者重新利用从而修复其生物学功能。miR-145a-5p的差异表达是导致疾病和正常来源的apoVs以及MSCs之间疗效不同的重要原因。这一发现揭示了apoVs作为一种新型非基因工程方法在修复疾病个体来源干细胞的生物学功能和细胞治疗能力方面的巨大潜力，为探索基于apoVs的干细胞工程提供了一条理想途径，扩大了组织工程和细胞治疗中干细胞的选择范围，使得患者的干细胞可以重新用于修复自体组织或治疗自身疾病变为可能，真正做到“变废为宝、物尽其用”。
图3 WT MSCs有效修复受损的宿主骨髓间充质干细胞的生物学功能
参考文献：
Apoptotic vesicles rescue impaired mesenchymal stem cells and their therapeutic capacity for osteoporosis by restoring miR-145a-5p deficiency. J Nanobiotechnology. 2024 Sep 20;22(1):580. doi: 10.1186/s12951-024-02829-2.
外泌体资讯网 J Nanobiotechnology｜广州医科大学附属口腔医院张清彬/张戎：凋亡小泡通过挽救受损的间充质干细胞并治疗骨质疏松
