自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是一种针对肝细胞的自身免疫反应介导的慢性肝脏实质炎症疾病。虽然基于糖皮质激素和免疫抑制剂的标准治疗效果较好，但仍存在副作用明显和停药后易复发等问题。T细胞介导的免疫失调在肝脏疾病中发挥关键作用，但其控制机制仍不明确。研究表明，代谢途径对免疫细胞的调节至关重要。近年来，随着代谢分析被广泛用于肝脏疾病研究，全面分析免疫介导的肝损伤过程中的代谢变化，有助于深入了解肝脏免疫平衡的调控机制。因此，阐明AIH发病机制并开发安全有效的新型治疗方法，是目前亟需解决的重要科学问题。
近日，四川大学华西医院杨丽教授和刘敬平研究员团队在国际知名期刊Theranostics上发表题为“Engaging natural regulatory myeloid cells to restrict T-cell hyperactivation-induced liver inflammation via extracellular vesicle-mediated purine metabolism regulation”的论文(2024 Aug 12;14(12):4874-4893)，报道了在免疫介导的肝损伤早期阶段有一群天然免疫调节髓系细胞（MCregs）亚群在发生代偿性扩增以维持免疫平衡，这些MCregs借助细胞外囊泡（EVs）介导的代谢转换限制CD4+T细胞的过度激活，从而缓解肝脏炎症。四川大学华西医院博士研究生杨帆为该文第一作者，门若庭医师为共同第一作者。
在该研究中，研究人员发现，嘌呤代谢在免疫介导的肝损伤中（包括刀豆蛋白A诱导的小鼠模型和AIH患者）发生了显著变化。同时，肝损伤早期阶段，CD11b+Gr-1high髓系细胞显著扩增，该亚群中的细胞外嘌呤代谢核酸酶（如CD39和CD73）表达显著增加（图1A-F）。
图1 MCregs在肝脏损伤早期阶段显著扩增
进一步研究表明，MCregs能够释放富含嘌呤代谢酶（CD39、CD73等）的EVs（图H-I），这些MCreg-EVs通过调控嘌呤代谢过程，降解细胞外单磷酸腺苷（AMP）为免疫抑制代谢产物（如腺苷和肌苷），通过激活腺苷受体（A2AR）抑制CD4+T细胞活化，从而实现免疫调节（图J-P）。
图2 MCreg-EVs通过嘌呤代谢发挥免疫调控作用
该研究揭示了肝脏炎症早期阶段的免疫平衡机制，为开发新型免疫调节疗法提供了可能的解决方案。MCregs或其EVs作为生物治疗工具，有望成为针对AIH等相关肝脏疾病的特异性治疗策略。
参考文献：
Engaging natural regulatory myeloid cells to restrict T-cell hyperactivation-induced liver inflammation via extracellular vesicle-mediated purine metabolism regulation. Theranostics 2024; 14(12):4874-4893.
原文链接：https://www.thno.org/v14p4874.htm
外泌体资讯网 Theranostics｜四川大学华西医院杨丽/刘敬平教授团队：天然髓系细胞来源细胞外囊泡调控代谢转换缓解肝脏炎症
