新型冠状病毒肺炎疫情（COVID-19）给社会带来了巨大冲击，无疑给全球社会投下了巨大的阴影。但幸运的是，疫苗的快速研发与普及，人类社会活动逐渐恢复正常，标志着人类社会逐步步入后疫情时代。然而，面对新发与再发传染病的持续威胁，我们如何在未来可能发生的疫情大流行中做得更好仍然是一个重要问题。呼吸道粘膜是SARS-CoV-2入侵的场所，同样也是抵御病毒的第一道防线，不仅为杀菌免疫提供了广阔的战场，更让免疫系统得以迅速识别并清除病毒威胁。当疫苗通过呼吸道黏膜接种时，它便能巧妙地诱导出黏膜免疫应答，这种应答会在黏膜区域产生强大的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）和组织常驻记忆（Trm）细胞，为身体筑起一道坚实的防线。尽管大量文献报道黏膜疫苗在阻断病毒感染和传播方面的效果优于注射疫苗，但同样也面临一些挑战，包括对保护性黏膜免疫应答本质的不完全了解，以及疫苗难以克服黏膜屏障的恶劣环境。鉴于黏膜屏障的保护性质及其独特的细胞组成，黏膜疫苗的策略应具体定制，而不是简单地重新部署疫苗。
近日，军事医学研究郑爱萍教授团队在Bioactive Materials杂志上发表了题为“Fc-empowered exosomes with superior epithelial layer transmission and lung distribution ability for pulmonary vaccination”的论文（2024 Sep 12:42:573-586），主要介绍了一种经Fc功能蛋白修饰的外泌体疫苗。该疫苗通过利用DC（Dendritic Cell, DC）来源的外泌体进行工程化改造，当气管内接种时，可穿透肺上皮细胞受体(FcRn)，诱导产生高滴度IgA抗体的产生，并刺激组织驻留的记忆T细胞，从而诱导肺粘膜免疫应答效果。军事医学研究院郑爱萍教授、邢昊楠博后、贵州医科大学高秀丽教授为共通讯作者，贵州医科大学硕士研究生孟繁为该文章第一作者。
与肠外疫苗相比，黏膜疫苗具有潜在益处，因为它们可在病原体感染的主要部位触发全身免疫保护和免疫应答。在这项研究中，作者通过融合Fc和SARS-CoV-2受体结合域(RBD)与溶酶体相关膜蛋白2b (Lamp2b)，设计了一种新型嵌合蛋白。将编码融合蛋白的质粒转染DC2.4细胞后，外泌体的胞外区装饰有Fc片段，胞内区装饰有RBD片段。Fc通过FcRn介导的跨细胞转运赋予外泌体良好的肺上皮传递能力，Lamp2b作为外泌体膜锚定物增加融合蛋白密度，RBD在激活抗病毒免疫反应中发挥重要作用，作者通过使用基因工程技术修饰外泌体，假设外泌体将更有效地穿过上皮层，从而引发更好的黏膜免疫反应。
通过对不同修饰的外泌体诱导的免疫效应的评估，作者深入了解了外泌体中Fc蛋白嵌合状态对小鼠气管内给药的影响，以及不同接种方式引起的免疫应答的差异。当通过气管给药时，F-L-R-Exo引起了强大的细胞免疫反应，具有良好的稳定性和较高的抗原负载能力。此外，其在肺内的滞留时间延长，分布能力良好，与商业化的LNPs相比，F-L-R-Exo被证明是一种更先进的黏膜递送系统。同时，通过气管内给药可使F-L-R-Exo穿透FcRn肺上皮细胞受体，从而激活黏膜免疫系统，诱导产生高滴度IgG抗体。这一过程还可触发高滴度IgA抗体的产生，激活额外的抗原呈递细胞，并刺激组织驻留的记忆T细胞，从而诱导全身免疫应答。
参考文献：
Fc-empowered exosomes with superior epithelial layer transmission and lung distribution ability for pulmonary vaccination. Bioactive Materials. 2024 Sep 12:42:573-586. doi: 10.1016/j.bioactmat.2024.08.015.
外泌体资讯网 Bioact. Mater｜军事医学研究院郑爱萍：经Fc功能蛋白修饰的EV具有卓越肺上皮层穿透和肺部分布能力的肺部载体疫苗
