肝衰竭是指由于肝脏受损或损伤导致其无法执行基本功能的一种病理状态，对人类健康构成严重威胁。已有多项研究尝试寻找肝衰竭的潜在生物标志物，例如血清中的细胞因子和趋化因子水平，但至今尚未发现足够可靠、可应用于临床实践的标志物。这种预测性生物标志物的缺乏，使得肝衰竭的早期诊断和治疗充满挑战。近年来，环状DNA（eccDNA）作为一种独立于染色体的DNA结构，因其在多种病理状态中的潜在作用而引起了广泛关注。然而，血浆中循环细胞外囊泡（EVs）是否携带eccDNA及其在疾病进程中的具体影响仍不明确。 近日，中山大学附属第七医院李志刚/向熙团队的研究首次揭示了肝衰竭患者细胞外囊泡中含有eccDNA（EV-eccDNA），并对EV-eccDNA的特征进行分析，及研究其对细胞功能的潜在影响，提出eccDNA可能成为肝衰竭的新型生物标志物和治疗靶点。相关内容以“Characterization and functional analysis of eccDNA discovered from circulating extracellular vesicles in liver failure”为题发表于Clinical and Translational Medicine杂志上。
研究团队建立了一套EV-eccDNA的分离提取检测流程，首次从血浆来源的EVs中分离出内含的eccDNA，并对比了健康人群与肝衰竭患者之间的差异。结果表明：肝衰竭患者的EVs（LFEVs）中eccDNA数量显著增加，且这些eccDNA的长度较短（主要集中在0.5-1 kb之间）。研究推测，这可能与基因组在肝脏损伤过程中遭受的压力有关，从而促使更短且更多的eccDNA释放到EVs中。通过进一步分析，研究团队发现了75个在肝衰竭患者和健康个体中均存在的eccDNA，其中4个只在肝衰竭患者组中富集，包括eccZMIZ1-AS1和eccZMYM6。为了验证这些eccDNA的具体功能，研究人员合成了eccZMIZ1-AS1和eccZMYM6，并将其转染至HepG2肝细胞系中，观察基因表达的变化。RNA测序结果表明：eccZMIZ1-AS1激活了PI3K/Akt和HIF-1信号通路，这些通路与缺氧反应、脂质代谢和外泌体形成密切相关。eccZMYM6未表现出明显的基因表达变化。值得注意的是，HIF-1信号通路在急性肝损伤中的关键作用已被证实，而脂质代谢也与慢性肝衰竭的进展密切相关。该研究首次报道血浆EVs中含有eccDNA，并对其特征进行了探究，揭示了EV-eccDNA在肝衰竭中的特征。研究表明，EVs中的eccDNA不仅可能在肝脏病理过程中发挥作用，还可能通过全身性调节其他器官功能，加速疾病恶化。Qian, Y., Hong, X., Yu, Y., Du, C., et al. Characterization and functional analysis of extrachromosomal circular DNA discovered from circulating extracellular vesicles in liver failure. Clin Transl Med. 2024 Oct;14(10):e70059. doi: 10.1002/ctm2.70059外泌体资讯网 Clin Transl Med｜中山大学附属第七医院李志刚/向熙课题组：血浆细胞外囊泡携带eccDNA在肝衰竭中的潜在作用
