胶质瘤干细胞（GSCs）是胶质瘤中具有自我更新能力的细胞亚群，是介导肿瘤恶性生长和耐药的重要因素。然而，目前针对GSCs的治疗主要面临两大挑战：首先，GSCs位于胶质瘤深部的乏氧部位，而化疗药物要到达此处需要克服包括血脑屏障（BBB）和肿瘤深部穿透屏障在内的两大屏障；其次，乏氧和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）严重增加了GSCs对化疗药物的耐药性并促进了GSCs的免疫逃逸。
为了克服这些困难，国家纳米科学中心朱凌研究员、杨延莲研究员和重庆医科大学何朝晖教授在Advanced Functional Materials发表了题为“ICAM-1-Expressing Extracellular Vesicles Enable Sequential Delivery Barrier-Breaking and Microenvironment Modulating for Glioblastoma Stem Cell Inhibition”的研究性论文。
研究者提取了ICAM-1高表的小细胞外囊泡（IsEV），并验证了其在ICAM-1介导下的屏障打破能力。随后，研究者额在IsEV中封装了由牛血清白蛋白（BSA）、二氧化锰（MnO2）、抗肿瘤干细胞药物（PTC209）络合而成的纳米颗粒BMP，并合成了IsEV-BMP纳米材料。IsEV-BMP通过ICAM-1-ICAM-1的嗜同性相互作用介导了BBB的跨越，并随后与肿瘤部位富集的M2小胶质细胞表面LFA-1结合，从而促进了IsEV-BMP在胶质瘤深部的穿透。IsEV-BMP到达胶质瘤深部后，在ICAM-1的嗜同性相互作用下还促进了其对GSCs的靶向识别作用。IsEV-BMP在GSCs酸性和过氧化氢条件下产生氧气，促进了PTC209化疗药物对GSCs的毒性，并降低了其表面CD47的表达。同时，IsEV-BMP在M2小胶质细胞介导的胶质瘤深部穿透过程中还促进了小胶质细胞抗肿瘤M1型的极化，并通过抑制的CD47-SIRPα信号轴促进了M1小胶质细胞对GSCs的吞噬。因此，这种设计的逐步屏障打破性纳米材料IsEV-BMP成功靶向了肿瘤深部的GSCs，并通过乏氧肿瘤微环境调节促进了化疗药物对GSCs的敏感性和小胶质细胞对GSCs的免疫吞噬作用，并为胶质瘤的治疗提供了新思路。
研究示意图(A-B) ICAM-1高表的IsEV-BMP首先通过ICAM-1-ICAM-1的嗜同性相互作用促进其BBB跨越，并在ICAM-1-LFA-1所介导的转胞吞作用下促进其在胶质瘤组织中的深部穿透。渗透到达肿瘤深部的IsEV-BMP通过ICAM-1的嗜同性相互作用促进了GSCs对纳米颗粒的摄取，并通过乏氧抑制促进了PTC209的化疗增敏和M1小胶质细胞对GSCs的免疫吞噬。参考文献：ICAM-1-Expressing Extracellular Vesicles Enable Sequential Delivery Barrier-Breaking and Microenvironment Modulating for Glioblastoma Stem Cell Inhibition. Adv. Funct. Mater. 2024, 2408006. https://doi.org/10.1002/adfm.202408006
外泌体资讯网 AFM | 国家纳米科学中心朱凌、杨延莲/重庆医科大学何朝晖：ICAM-1高表的小细胞外囊泡逐步打破药物递送屏障抑制胶质瘤干细胞
