肿瘤细胞铁死亡诱导受损的线粒体泄露线粒体DNA（mtDNA）到胞质中，进而激活cGAS-STING通路。这为缓解免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和提高免疫治疗疗效提供了希望。然而，肿瘤细胞通过调节氧化还原稳态和铁代谢稳态来调节细胞内活性氧（ROS）和铁离子的水平，这最终削弱了铁死亡治疗的疗效。如：肿瘤细胞通过过表达还原剂谷胱甘肽（GSH）来清除活性氧。此外，狡猾的肿瘤细胞已经发展出通过增加铁的外排来抵抗铁死亡的机制。例如，当暴露于铁死亡的刺激时，肿瘤细胞可以通过释放外泌体促进细胞内铁外排，导致细胞内铁水平降低。因此，在增加细胞内铁积累的同时抑制铁外排可能为提高铁死亡的疗效提供一个有希望的途径。
近期，西南交通大学周绍兵教授团队在Nano Letters杂志上发表题为“A Multifunctional Exosome with Dual Homeostasis Disruption Augments cGAS-STING-Mediated Tumor Immunotherapy by Boosting Ferroptosis”的研究论文。第一作者为魏小清博士，通讯作者为周绍兵教授和赵静雅副教授。
在这项工作中，研究者构建了一种能同时破坏细胞内铁代谢稳态和氧化还原稳态的多功能外泌体（Exo@MnIO&BG），通过促进肿瘤细胞的铁死亡来提高基于cGAS-STING途径的免疫治疗的疗效。研究者利用电穿孔技术将锰掺杂氧化铁纳米颗粒（MnIO）和L-丁硫氨酸亚砜胺（BSO，一种GSH生物合成抑制剂）封装进巨噬细胞分泌的外泌体（Exo）中，并通过共孵育在外泌体膜上掺入GW4869（外泌体释放抑制剂）。被肿瘤细胞吞噬后，Exo@MnIO&BG可通过抑制外泌体的分泌来阻断细胞内铁的外排，从而破坏铁代谢稳态，导致肿瘤细胞内铁离子过载。同时，Exo@MnIO&BG可通过抑制GSH的生物合成和增加ROS的产生来破坏氧化还原稳态。双重稳态的破坏放大了肿瘤细胞铁死亡，并引发肿瘤细胞线粒体损伤，导致mtDNA渗漏，并进一步在Mn2+的协助下，激活cGAS-STING通路，促进IFN-I的产生，进而诱导DCs成熟并唤起强大的抗肿瘤免疫反应。研究结果表明，Exo@MnIO&BG不仅重塑了免疫抑制的TME，而且提高了淋巴结和脾脏中免疫细胞的浸润水平。总之，这项研究开发了一种双稳态干扰物，通过放大铁死亡进而激活cGAS-STING通路唤醒宿主的抗肿瘤免疫，这为临床肿瘤的免疫治疗提供了一种潜在的策略。
参考文献：A Multifunctional Exosome with Dual Homeostasis Disruption Augments cGAS-STING-Mediated Tumor Immunotherapy by Boosting Ferroptosis. Nano Letters. 2024 DOI: 10.1021/acs.nanolett.4c03862.
外泌体资讯网 Nano Letters｜西南交通大学周绍兵/赵静雅团队：多功能外泌体通过促进铁死亡改善cGAS-STING介导的肿瘤免疫治疗
