【2024-49期】This Week in Extracellular Vesicles

本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家，第1篇文章研究爆了肿瘤来源的负载有miR9-5p的细胞外囊泡能够促进乳腺癌肝转移；第3篇文章介绍了乳腺癌肿瘤干细胞来源的细胞外囊泡能够调控肺转移的形成；第5篇文章综述了细胞外囊泡在神经退行性疾病领域的研究进展；第7篇文章综述了目前通过细胞外囊泡靶向脑部的研究进展。
1.Tumor-derived miR-9-5p-loaded EVs regulate cholesterol homeostasis to promote breast cancer liver metastasis in mice. 肿瘤衍生的负载miR-9-5p的 EV 调节胆固醇稳态以促进小鼠乳腺癌肝转移。[Nat Commun] PMID: 39627188摘要：癌细胞分泌包裹生物活性物质的细胞外囊泡 (EV)，以促进体内器官间通讯，并成为肿瘤进展和转移的关键介质，这种情况通常伴有胆固醇代谢失调。EV 是否参与控制肿瘤转移过程中的胆固醇稳态仍不明确，值得进一步研究。在这里，我们发现乳腺癌衍生的外泌体 miR-9-5p 通过靶向肝脏中的 INSIG1、INSIG2 和 ATF3 基因，诱导HMGCR 和 CH25H 的表达，这两种酶参与胆固醇合成和胆固醇转化为 25-羟基胆固醇。值得注意的是，体内 miR-9-5p 拮抗剂治疗和基因 CH25H 消融可防止乳腺癌小鼠模型中的肿瘤转移。因此，我们的研究结果揭示了肿瘤衍生的miR-9-5p 通过连接氧固醇代谢和库普弗细胞极化在肝转移中的调控机制，为未来癌症诊断和治疗的应用提供了启示。
2.Orchestration of Macrophage Polarization Dynamics by Fibroblast-Secreted Exosomes during Skin Wound Healing. 皮肤伤口愈合过程中成纤维细胞分泌的外泌体对巨噬细胞极化动力学的调控。[J Invest Dermatol] PMID: 38838771摘要：巨噬细胞在皮肤伤口愈合过程中发挥关键但二分性的功能，介导早期促炎免疫激活和晚期抗炎组织重塑过程。巨噬细胞从炎症 M1 到促消退 M2 活化状态的及时表型转变对于有效愈合至关重要。然而，根据不断发展的组织环境校准巨噬细胞极化的内源性机制仍不明确。在这项研究中，我们揭示了成纤维细胞分泌的外泌体在指导巨噬细胞活化动力学中不可或缺的免疫调节作用。成纤维细胞衍生的外泌体允许巨噬细胞表型的时空协调，而不依赖于直接的细胞间接触。外泌体增强了巨噬细胞对 M1 和 M2 极化刺激的敏感性，但它们也加速了从 M1 到 M2 表型的及时转换。外泌体抑制使巨噬细胞反应失调，导致异常炎症和愈合受损，而提供外源性成纤维细胞衍生的外泌体可纠正缺陷。将成纤维细胞衍生的外泌体局部应用于慢性糖尿病伤口可使失调的巨噬细胞活化正常化，从而解决炎症并恢复有效的愈合。我们的研究结果表明成纤维细胞分泌的外泌体是巨噬细胞极化的远程程序员，可校准组织修复所必需的免疫转变。利用外泌体代表了一种以前未报道过的方法来引导有效的巨噬细胞活化状态，具有巨大的治疗潜力，可促进慢性炎症疾病的愈合。
3.Breast cancer stem cell-derived exosomal lnc-PDGFD induces fibroblast-niche formation and promotes lung metastasis.乳腺癌干细胞衍生的外泌体 lnc-PDGFD 诱导成纤维细胞微环境形成并促进肺转移。[Oncogene] PMID: 39633064摘要：三阴性乳腺癌 (TNBC) 是最具侵袭性的亚型，具有高转移潜能且缺乏治疗靶点。乳腺癌干细胞(BCSC) 在 TNBC 中富集并导致其转移倾向。越来越多的证据表明，癌症衍生的外泌体是远端器官转移前微环境形成的关键驱动因素。然而，BCSC 衍生的外泌体在 TNBC 转移中的功能和潜在机制仍然难以捉摸。在这里，我们证明了 BCSC 衍生的外泌体比非 BCSC 衍生的外泌体表现出更大的激活成纤维细胞和促进 TNBC 细胞转移到肺部的能力。此外，我们发现 BCSC 中外泌体长链非编码 RNA 血小板衍生的生长因子 D (lnc-PDGFD) 表达的上调负责通过肺部的 YBX1/NF-kB 信号传导激活成纤维细胞。活化的成纤维细胞通过分泌IL-11进一步促进肿瘤进展。总之，富含lnc-PDGFD的BCSC衍生外泌体可以激活成纤维细胞，从而促进TNBC患者的肺转移。这些结果为TNBC向肺转移的机制提供了新的见解。
4.Selenoprotein P is a target for regulating extracellular vesicle biogenesis and secretion from activated microglia in vivo. 硒蛋白 P 是调节体内活化小胶质细胞外囊泡生物合成和分泌的靶点。[Cell Rep] PMID: 39616613摘要：小胶质细胞是大脑先天免疫细胞，通过分泌细胞外囊泡 (EV) 参与炎症信号和聚集蛋白的传播。硒蛋白 P (Sepp1) 是小胶质细胞 EV 分泌的潜在调节剂。在这里，我们研究了 Sepp1 沉默对小胶质细胞转录组学的影响，以阐明 Sepp1 调节 EV 分泌的机制，并在 APPNL-GF 敲入小鼠中验证了这种影响。通过单囊泡流式细胞术和超分辨率显微镜测定，Sepp1沉默可显着降低 BV-2 小胶质细胞的 EV 分泌和 CD63 对 EV 的负载。Sepp1缺乏会下调 EV 生物合成机制，同时伴有溶酶体活性和脂质代谢增加。在星形胶质细胞而非神经元中沉默 Sepp1 可抑制体外 EV 分泌。最后，Sepp1 沉默可减少体内 APPNL-GF 小鼠脑中与淀粉样斑块相关的活化神经退行性小胶质细胞的 EV 分泌。因此，Sepp1 是一种新兴的治疗靶点，可用于改善神经退行性疾病中通过 EV 分泌传播的小胶质细胞介导的疾病。
5.Extracellular vesicles: biological mechanisms and emerging therapeutic opportunities in neurodegenerative diseases. 细胞外囊泡：神经退行性疾病的生物学机制和新兴治疗机会。[Transl Neurodegener] PMID: 39643909摘要：细胞外囊泡 (EV) 是源自脑内不同细胞的膜囊泡。EV 在神经退行性疾病中的病理生理作用逐渐得到认可。该领域已从基础生物学研究发展到具有重要的临床意义。通过独特的表面标记从生物体液中选择性富集特定亚群的 EV 的能力为了解各种组织和器官（尤其是大脑）的分子开辟了新途径。近年来，脑源性 EV已被广泛研究作为神经退行性疾病的生物标志物、治疗靶点和药物输送载体。本综述简要概述了各类 EV 的特征和生理功能，重点介绍了各类脑源性 EV 介导神经退行性疾病发生和发展的生物学机制。同时，还概述了使用 EV 作为输送载体的新治疗方法和挑战。
6.Dopamine-conjugated extracellular vesicles induce autophagy in Parkinson's disease. 多巴胺结合的细胞外囊泡诱导帕金森病中的自噬。[J Extracell Vesicles] PMID: 39641313摘要：细胞外囊泡 (EV) 作为抗帕金森病药物载体的应用代表了重大进展，然而，其临床转化受到有效脑部输送和复杂的血脑屏障 (BBB) 靶向策略方面的挑战的阻碍。在这项研究中，我们利用一种简便的两步交联方法将多巴胺设计到脂肪来源干细胞 EV (Dopa-EV) 的表面上。这种设计增强了原代神经元和神经母细胞瘤细胞中 EV的神经元摄取，这一过程已被证明受到多巴胺预处理和多巴胺受体抗体的竞争性抑制。值得注意的是，Dopa-EV 在小鼠帕金森病 (PD) 模型中表现出脑内积累增加。在治疗方面，Dopa-EV 给药可挽救多巴胺能神经元损失并改善 6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 和 α-Syn PFF 诱导的 PD 模型中的行为缺陷。此外，我们观察到 Dopa-EVs 刺激了自噬，Beclin-1 和 LC3-II 的上调就是明证。这些发现共同表明，用多巴胺对 EVs 进行表面修饰是一种有效的针对大脑多巴胺能神经元的策略。在 PD 模型中，Dopa-EVs 表现出了显著的治疗潜力，使其成为 PD 治疗的极有希望的候选药物，与目前的治疗方式相比具有重大进步。
7.Delivering therapeutic RNA into the brain using extracellular vesicles. 利用细胞外囊泡将治疗性RNA输送到大脑中。[Mol Ther Nucleic Acids] PMID: 39618821摘要：RNA 科学经历了蓬勃发展，尤其是在疫苗和治疗开发中的应用。由于血脑屏障阻碍了大多数药物输送方式（例如脂质纳米颗粒），将 RNA 分子输送到大脑仍然是最大的治疗挑战之一。由于 RNA 分子易于降解，因此要发挥其作为治疗剂的潜力，需要在将其输送到靶细胞时进行保护。已经提出了几种保护 RNA 分子免于降解的解决方案，其中细胞外囊泡 (EV) 作为细胞释放的天然纳米颗粒引起了人们的关注，有望成为 RNA 分子的载体。这些 EV 为其货物提供了固有的保护，并且在有效安全地输送 RNA 疗法方面表现出了希望，为推进基于 RNA 的疗法对抗各种疾病提供了一条有希望的途径。在这里，我们回顾了这个快速发展的领域，并着眼于为 RNA/EV 大脑输送而开发的一系列输送策略。我们总结了传统 RNA 递送技术的主要问题，同时强调了基于 EV 的治疗的潜在益处，并提出了推动该领域发展的有希望的方法，以便我们能够实现在 EV中递送治疗性 RNA 分子作为神经系统疾病潜在治疗方法的前景。
8.Extracellular vesicles powered cancer immunotherapy: Targeted delivery of adenovirus-based cancer vaccine in humanized melanoma model. 细胞外囊泡驱动的癌症免疫疗法：在人源化黑色素瘤模型中靶向递送基于腺病毒的癌症疫苗。[J Control Release] PMID: 39481685摘要：恶性黑色素瘤是一种迅速蔓延的皮肤癌，在世界范围内越来越普遍。虽然手术可以成功治疗早期黑色素瘤，但晚期患者存活五年以上的几率只有 20%。NRAS 基因突变的黑色素瘤具有更具侵袭性的肿瘤生物学、更差的预后和更短的生存期。因此，需要新的治疗策略，特别是针对这一特定患者群体。癌症疫苗等新方法通过刺激抗肿瘤免疫反应提供了有希望的解决方案。然而，它们的临床疗效仍然不高，需要更有效的方法。在此，我们建议全身施用复合在细胞外囊泡 (EV) 中的腺病毒癌症疫苗，目的是实现有针对性的治疗效果。该疫苗基于之前测试过的溶瘤腺病毒 Ad5/3-D24-ICOSL-CD40L，结合针对 NRAS 突变的黑色素瘤特异性抗原，以增强抗癌效果。在异种移植 MUG Mel-2 黑色素瘤 BALB/c 裸鼠中评估了溶瘤疫苗的抗肿瘤特性。此外，为了模拟肿瘤微环境，同时研究免疫细胞浸润和药物渗透，我们建立了基于人类 NRAS 突变的 MUG Mel-2 球体和 PBMC（HLA 匹配）的 3D 共培养模型，与对照相比，用癌症疫苗治疗时表现出协同作用。随后，我们在人源化 NSG MUG Mel-2 黑色素瘤小鼠模型中研究了 EV 制剂中疫苗的全身递送。我们的研究为通过 EV 进行肿瘤靶向疫苗递送提供了一种有前途的策略，从而提高了抗癌效果并增加了肿瘤浸润淋巴细胞的浸润。本研究探索了 EV 在选择性递送针对恶性肿瘤（如 NRAS 黑色素瘤）的癌症疫苗方面的潜力。总的来说，这项研究为自体细胞外囊泡作为一种安全有效的癌症靶向治疗工具铺平了道路。
9.Enhancing preventive and therapeutic cancer vaccine efficacy through biotherapeutic ligand-associated extracellular vesicles. 通过生物治疗配体相关细胞外囊泡增强预防和治疗癌症疫苗的功效。[J Control Release] PMID: 39419449摘要：几乎所有活细胞都会分泌细胞外囊泡 (EV)，它们在细胞间通讯中发挥的作用以及作为生物治疗药物多功能载体的潜力引起了广泛关注。然而，基于 EV 的疗法的临床转化面临着重大挑战，主要是因为缺乏将生物治疗药物装入 EV 的有效方法。本研究介绍了一种简单、可重复的策略，用于同时将各种生物治疗药物整合到 EV 中。该过程温和，保留了 EV 的基本物理化学和生物学特性，从而保护不稳定的配体免于过早降解和消除。在孵育 24 小时内，靶细胞对 EV 的结合和摄取效率达到约 97%。施用载有寡脱氧核苷酸 (ODN) 的 EV 导致脾脏和淋巴结中的 IFNγ+ CD4+ T 细胞增加 4 倍，IFNγ+ CD8+ T 细胞增加 5 倍。此外，EV 与 ODN 和卵清蛋白 (OVA)共同施用可诱导 Th1 偏向抗体反应和抗原特异性细胞毒性 T 细胞反应升高，为 60% 的小鼠提供针对 T 细胞胸腺瘤攻击的持久完全保护。此外，与三种不同配体 (OVA、CpG-ODN 和 α-GalCer)相关的 EV 可有效消退已建立的鼠黑色素瘤并显著提高小鼠的存活率。这项研究提出了一种强大且有前途的方法来克服基于 EV 的癌症疫苗的局限性，推动有效癌症免疫疗法的发展。
10.Extracellular vesicles: new bullets in the fungal armory. 细胞外囊泡：真菌军械库中的新子弹。[Trends Microbiol] PMID: 38664155摘要：侵袭性真菌感染每年造成数百万人死亡，但其病理生理学仍未得到充分了解。最近有研究表明，宿主-真菌相互作用包括来自真菌和宿主感染细胞的细胞外囊泡。在本文章中，我们讨论了它们在调节宿主免疫反应方面新出现的作用，特别强调了它们在白色念珠菌感染期间的调节作用。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！

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