tau蛋白在神经元中的异常组装是多种神经退行性疾病的病理特征，包括阿尔茨海默病（AD）。在阿尔茨海默病患者的中枢神经系统中，组装的tau与细胞外囊泡（EVs）相关，这与其清除和类朊病毒传播有关。然而，组装的tau物种和细胞外囊泡的身份，以及它们如何关联，目前尚不清楚。
来自英国伦敦大学学院的研究人员结合定量质谱、冷冻电子断层成像和单颗粒冷冻电子显微镜研究了来自阿尔茨海默病患者的脑细胞外囊泡。他们发现，tau纤维主要由截短的tau组成，并被富含内体-溶酶体蛋白的细胞外囊泡包裹，该发现将指导对细胞外囊泡介导的组装tau分泌的分子机制的研究，并为针对细胞外囊泡相关tau的潜在治疗和生物标志物策略提供信息。相关内容以“Tau filaments are tethered within brain extracellular vesicles in Alzheimer's disease”为题在线发表于11月21日的国际顶级神经科学期刊Nature Neuroscience杂志上。
阿尔茨海默病（AD）的特征是神经元内包含高磷酸化的tau蛋白组装物，称为神经纤维缠结（neurofibrillary tangles），以及组装的淀粉样β肽的细胞外斑块。tau在神经纤维缠结中组装成两种类型的淀粉样纤维，成对螺旋样纤维（PHFs）和直纤维（SFs），它们由两个相同的原纤维组成，呈C形折叠。tau的组装与AD中的神经元功能障碍和临床症状相关，以及一大类统称为tau病的神经退行性疾病。尽管在大多数tau病病例中，野生型tau会组装，但tau基因MAPT中的罕见突变导致tau组装和额颞叶痴呆，显示出tau组装在神经退行性变中的因果作用。在阿尔茨海默病中，tau的组装始于蓝斑和转嗅皮层，并在数年内向与之突触连接的边缘系统和新皮层区域进展。对细胞和小鼠模型中tau组装的研究表明，类朊病毒传播可能是这种进展的基础，包括组装tau的细胞内运输、细胞间转移和种子聚集。细胞外囊泡（EVs）是被脂质膜包围的隔室，许多细胞类型（包括神经元和胶质细胞）会释放和摄取它们。研究表明，EV可以选择性地在细胞之间转运蛋白、RNA、脂质和代谢物，并与神经元的突触传递有关。根据其生物发生途径，细胞外囊泡可以大致分为外泌体和微囊泡（也称为外囊泡）。外泌体是通过内体膜向分泌多囊泡内体腔的出芽生成的，并在多囊泡内体与质膜融合后释放到细胞外空间。微囊泡则是直接从质膜出芽形成的。细胞外囊泡可以通过内吞作用进入受体细胞，并通过与内体-溶酶体的膜融合将其内容物递送到细胞质中。高磷酸化组装的tau与从阿尔茨海默病患者的脑组织和脑脊液中分离的细胞外囊泡相关。对表达突变tau的转基因小鼠的细胞外囊泡也有类似观察。来自阿尔茨海默病患者中枢神经系统的细胞外囊泡在添加到培养细胞中和注入tau转基因小鼠的脑中时，会引发tau组装。细胞外囊泡通过内体-溶酶体系统将组装的tau递送到受体细胞的细胞质中。比较非细胞外囊泡相关和细胞外囊泡相关组装tau的研究表明，细胞外囊泡相关的tau在引发组装方面更具效力。这些研究表明，细胞外囊泡有可能介导人脑中组装tau的类朊病毒传播。组装tau的分子物种和结构，包括寡聚体和纤维，以及它们所关联的细胞外囊泡的身份尚不清楚。此外，组装tau如何与细胞外囊泡关联，包括它是位于腔内还是表面结合，也不明确。这些信息将为理解组装tau在细胞外囊泡内分泌的分子机制提供见解，并为阿尔茨海默病生物标志物的发现和针对组装tau的治疗策略提供信息。在这项研究中，研究人员使用密度梯度离心从阿尔茨海默病患者的脑组织中分离细胞外囊泡，并使用定量质谱分析其蛋白质组成。研究人员确认了细胞外囊泡在培养细胞和体内引发tau组装的能力。研究人员使用定量质谱、生化分级和冷冻电子显微镜（cryo-EM）表征了与细胞外囊泡相关的组装tau的分子物种和结构。最后，研究人员使用冷冻电子断层成像（cryo-ET）研究了组装tau与细胞外囊泡的关联。该研究结果显示，形成于阿尔茨海默病患者大脑中的PHFs和SFs由截短的tau组成，并被固定在富含内体-溶酶体蛋白的细胞外囊泡内。参考文献：Tau filaments are tethered within brain extracellular vesicles in Alzheimer's disease. Nat Neurosci. 2024 Nov 21. Epub ahead of print.
