非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是当今世界发病率最高的慢性肝病，严重威胁人们的身体健康。NAFLD包含处于良性期的非酒精性脂肪肝（NAFL）和进展期的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），NASH的持续进展将会导致肝硬化、肝癌。NASH期是NAFLD进展到肝硬化、肝癌的关键阶段，但是目前获批治疗NASH的药物极其稀少。研究表明肝巨噬细胞产生的炎性因子TNF、IL1β等在NASH的进展中发挥重要的作用，调节肝脏巨噬细胞中关键炎性因子TNF、IL1β等的表达很可能成为一种有前景的NASH治疗策略。
近日，空军军医大学西京医院王琳教授团队在Redox Biology（中科院1区，IF：10.7）期刊上在线发表了题为“Exosome-equipped TNF antisense oligodeoxynucleotide or 2-deoxy-D-glucose ameliorated nonalcoholic steatohepatitis by modulating superoxide dismutase 1 in mice”的论文（PMID: 39778469），该研究利用工程化外泌体装载TNF反义寡脱氧核苷酸（ASO-TNF）或者2脱氧葡萄糖（2DG）抑制肝巨噬细胞TNF和/或ILβ的表达，从而达到改善小鼠NASH的目的。何飞副研究员、杜伟博士和刘莹莹硕士为共同第一作者，王琳教授、段娟丽副研究员和何飞副研究员为论文通讯作者。
图1 外泌体装载ASO-TNF或2DG治疗小鼠NASH示意图该团队通过对NASH患者和NASH小鼠肝脏RNA测序结果数据库的分析，确认TNF和IL1β在NASH肝脏中表达升高，且TNF和IL1β主要来源于肝巨噬细胞。研究团队将DiI标记的外泌体经尾静脉输注到小鼠体内，大体荧光成像、肝脏免疫荧光染色确定外泌体主要分布于肝脏且被肝巨噬细胞摄取。研究团队分别利用胆固醇修饰法装载ASO-TNF、电穿孔法装载2DG到外泌体中，并且在体外、体内都检测到Exo/ASO-TNF或者Exo/2DG能有效抑制巨噬细胞中TNF和/或IL1β的表达。图2 Exo/ASO-TNF或者Exo/2DG在体外、体内有效抑制巨噬细胞TNF和/或IL1β的表达研究团队建立了两种NASH模型（CDAA和MCD），经静脉输注Exo/ASO-TNF或者Exo/2DG到小鼠体内，发现Exo/ASO-TNF或者Exo/2DG能明显减轻肝脏的炎症水平和脂肪沉积，改善小鼠的NASH。图3 Exo/ASO-TNF或者Exo/2DG改善小鼠NASH在机制研究上，研究团队对小鼠肝脏进行RNA测序，基因富集分析显示，在Exo/ASO-TNF或Exo/2DG处理的小鼠中，TNF、Toll、MAPK或IL17信号通路等炎症信号通路的表达下调，佐证Exo/ASO-TNF或者Exo/2DG能改善肝脏的炎症微环境。同时该团队通过体外、体内挽救实验验证了具有抗氧化、抗炎作用的超氧化物歧化酶1（Sod1）可能是Exo/ASO-TNF或者Exo/2DG减弱肝细胞脂肪沉积的下游效应分子之一。图4 Exo/ASO-TNF或者Exo/2DG处理小鼠肝脏RNA测序结果综上，该研究团队证明了装载ASO-TNF或2DG的外泌体在体外和体内抑制巨噬细胞中TNF或/和IL1β的表达，并且Exo/ASO-TNF或Exo/2DG的输注可以减少肝脏脂肪沉积，减轻肝脏炎症，缓解小鼠实验性脂肪性肝炎。静脉输注的外泌体在肝脏中富集、被肝巨噬细胞摄取的特性很可能在急慢性肝脏疾病的治疗中有更广泛的应用。Exosome-equipped TNF antisense oligodeoxynucleotide or 2-deoxy-D-glucose ameliorated nonalcoholic steatohepatitis by modulating superoxide dismutase 1 in mice. Redox Biol. 2025 Jan 3;80:103488. doi: 10.1016/j.redox.2025.103488.外泌体资讯网 Redox Biol︱空军军医大学西京医院王琳团队：利用外泌体装载TNF反义寡脱氧核苷酸或2脱氧葡萄糖改善非酒精性脂肪性肝炎
