本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家，第1篇文章报道了细胞可以释放高达20微米直径的大型细胞外囊泡囊泡，并将其命名为囊泡体，研究表明这些囊泡体可以释放和吸收细胞外囊泡，肿瘤来源的囊泡体还携带了免疫抑制作用的诸多蛋白；第2篇文章介绍了过度进食对脂肪组织释放游离线粒体的影响；第5篇文章报道了组蛋白结合在细胞外囊泡进行释放；第9篇文章介绍了中心体蛋白加载到细胞外囊泡中的分子机制。
1.Blebbisomes are large, organelle-rich extracellular vesicles with cell-like properties.
囊泡体是一种大型的、富含细胞器的细胞外囊泡，具有类似细胞的特性。
[Nat Cell Biol] PMID: 39984653
摘要：细胞分泌出多种细胞外囊泡（EV），以进行细胞间和细胞与环境间的细胞间通讯。EV 通过与细胞相互作用来促进蛋白质、脂质和遗传信息的转移，在功能上参与许多生理和病理过程。然而，我们对 EV 的了解并不完整。在这里，我们表明细胞主动释放异常大（高达 20 微米）的膜包裹囊泡，这些囊泡表现出主动的起泡行为，因此我们将它们称为囊泡体。囊泡体包含一系列细胞器，包括功能性线粒体和多囊泡内体，但缺乏可定义的细胞核。我们表明囊泡体既可以分泌外泌体和微囊泡，也可以内化它们。囊泡体由正常细胞和癌细胞释放，可以通过体内癌细胞的直接成像观察到，并且存在于正常骨髓中。我们证明，癌症衍生的囊泡体含有大量抑制性免疫检查点蛋白，包括 PD-L1、PD-L2、B7-H3、VISTA、PVR 和 HLA-E。这些数据确定了一种非常大的、含有细胞器的功能性 EV，它充当细胞自主的移动通信中心，能够整合和响应细胞外环境中的信号。
2.Overfeeding induces adipose tissue release of distinct mitochondria.
过度喂食会导致脂肪组织释放不同的线粒体。
[Cell Rep] PMID: 39970045
摘要：给动物喂食超过其随意进食量会导致脂肪组织快速扩张，从而导致一种不寻常的肥胖症，其特征是脂肪中免疫细胞积累较少，并持续厌食。为了研究过度喂养如何影响脂肪组织，我们研究了同样肥胖的过度喂养和随意喂养小鼠的脂肪蛋白质分泌组。过度喂养动物的脂肪分泌的免疫调节蛋白较少。出乎意料的是，过度喂养小鼠的脂肪会释放出大量的线粒体蛋白质。显微镜检查发现，培养脂肪的条件培养基中的线粒体不是在细胞外囊泡中，而是作为游离的细胞外细胞器。释放的线粒体的蛋白质谱与整个脂肪的线粒体蛋白质谱不同，这表明过度喂养的代谢压力会导致释放有利于从头脂肪生成的线粒体亚群。这些发现进一步证明了细胞通过释放线粒体来改变其能量谱。
3.A glucose-enriched lung pre-metastatic niche triggered by matrix stiffness-tuned exosomal miRNAs in hepatocellular carcinoma.
肝细胞癌中基质硬度调节的外泌体 miRNA 触发富含葡萄糖的肺转移前微环境。
[Nat Commun] PMID: 39966385
摘要：除了经典特征外，肝细胞癌（HCC）转移前微环境形成过程中是否存在其他新的病理特征几乎未知。我们之前的研究强调了基质硬度增加对 HCC 肺转移前微环境形成和转移的贡献。然而，基质硬度增加是否会影响肺转移前微环境的葡萄糖代谢和供应仍不清楚。在这里，我们揭示了基质硬度调节的外泌体 miRNA 作为主要贡献者通过减少肺成纤维细胞的葡萄糖吸收和消耗以及增加血管生成和血管通透性来调节肺转移前微环境形成过程中葡萄糖富集的潜在机制。我们的研究结果表明，葡萄糖富集是基质硬度调节的外泌体 miRNA 触发的肺转移前微环境的新特征，对于转移性肿瘤细胞的定植和存活以及随后的转移灶生长至关重要。
4.Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate ferroptosis in aged hepatic ischemia/reperfusion injury by transferring miR-1275.
间充质干细胞衍生的细胞外囊泡通过转移miR-1275 减轻老年肝缺血/再灌注损伤中的铁死亡。
[Redox Biol] PMID: 39986119
摘要：随着全球人口老龄化，移植库中老年供体肝脏的比例正在稳步增加。与年轻肝脏相比，老年肝脏对肝缺血/再灌注损伤（HIRI）的敏感性更高，这严重限制了它们在肝移植（LT）中的应用，并加剧了器官短缺。我们之前的研究表明，铁死亡是老年肝脏中 HIRI 易感性的关键诱因。然而，抑制铁死亡的有效临床策略仍然难以捉摸。利用老年小鼠 HIRI 模型、原代肝细胞和人肝类器官，本研究提供了迄今为止尚未记录的证据，表明间充质干细胞衍生的细胞外囊泡（MSC-EVs）通过抑制铁死亡有效缓解老年肝脏中的 HIRI。从机制上讲，在 MSC-EVs 中显著富集的 miR-1275 被转移到肝细胞中。随后，miR-1275 下调了 SLC39A14 的表达，SLC39A14 是一种关键的铁转运蛋白，在老年肝脏中上调，在促进铁死亡中起着关键作用。此外，我们发现 SLC39A14 水平与使用临床 LT 样本的老年供肝受体的预后呈负相关。沉默 MSC-EVs 中的 miR-1275 或调节老年肝脏中的 SLC39A14 水平可逆转 MSC-EVs 介导的铁死亡缓解。总之，这些发现揭示了 MSC-EVs 在减轻老年 HIRI 方面的新治疗潜力，表明这是一种有希望的治疗方法，可改善预后并预防 LT 期间老年肝移植受体的严重并发症。
5.Extracellular Histones as Exosome Membrane Proteins Regulated by Cell Stress.
细胞外组蛋白作为外泌体膜蛋白受细胞应激调节。
[J Extracell Vesicles] PMID: 39976275
摘要：组蛋白是保守的核蛋白，作为核小体的一部分，调节染色质结构和基因表达。有趣的是，细胞外组蛋白存在于健康个体的生物体液中，当其升高时，可能导致各种急性和慢性疾病。通常认为大多数细胞外组蛋白以核小体的形式存在，是细胞外染色质的组成部分。我们分析了正常和应激条件下的细胞培养模型，以确定组蛋白分泌的途径。我们报告称，核心组蛋白和连接组蛋白定位于细胞外囊泡（EV）并通过多囊泡体/外泌体途径分泌。EV组蛋白分泌的上调是响应细胞应激而发生的，囊泡分泌增强，并向较小的 EV 群体转变。大多数组蛋白与 EV 的外表面膜相关。EV-DNA 的降解对 EV-组蛋白关联没有显著影响。单个组蛋白和组蛋白八聚体与脂质体和 EV 紧密结合，但核小体则不然，表明组蛋白不需要 DNA 即可与 EV 结合。组蛋白与四跨膜蛋白阳性 EV 共定位，但通过基因或药理干预，我们发现所有已知的外泌体生物合成途径都对组蛋白分泌有积极作用。抑制自噬和溶酶体降解对 EV 组蛋白释放有强烈的积极作用。出乎意料的是，EV 相关组蛋白缺乏其核对应物的广泛翻译后修饰，这表明 PTM 的丢失可能与它们的运输或分泌有关。我们的数据不支持以核小体形式存在的 EV 组蛋白发挥重要作用。我们首次表明组蛋白通过 EV/外泌体作为膜蛋白从细胞中分泌。这一基本发现为进一步研究外泌体相关组蛋白的生物活性及其在疾病中的作用提供了支持。
6.Engineered Extracellular Vesicles from Antler Blastema Progenitor Cells: A Therapeutic Choice for Spinal Cord Injury.
来自鹿茸芽基祖细胞的工程细胞外囊泡：脊髓损伤的治疗选择。
[ACS Nano] PMID: 39841785
摘要：鹿茸胚基祖细胞（ABPC）因其在每年鹿茸再生中的作用而成为再生医学的研究热点，这是哺乳动物中唯一一种能够完全再生的器官。ABPC 衍生的信号显示出促进自然再生能力有限的组织再生的巨大潜力。我们的研究结果表明，ABPC的细胞外囊泡（EVsABPC）能够修复脊髓损伤（SCI），这是一种再生能力较低的疾病。EVsABPC 显著增强了神经干细胞（NSC）的增殖并激活了神经元的再生潜能，导致轴突长度增加了 5.2 倍。此外，EVsABPC 表现出免疫调节作用，将巨噬细胞从 M1 型转变为 M2 型。经过活化细胞穿透肽（ACPPs）改造的 EVsABPC 表现明显优于来自大鼠骨髓干细胞（EVsBMSC）和神经干细胞（EVsNSC）的 EV，能够促进轴突生长增加 1.3 倍，神经元凋亡减少 30.6%，运动功能恢复提高 2.6 倍。这些发现表明，ABPC 衍生的 EV 是修复 SCI 的有潜力的治疗候选药物。
7.Exosome Platform with Three-in-One Functionality of mRNA Therapy, Immune Checkpoint Blockade, and Mild Photothermal Therapy for the Treatment of Triple-Negative Breast Cancer.
具有 mRNA 疗法、免疫检查点阻断和温和光热疗法三合一功能的外泌体平台，用于治疗三阴性乳腺癌。
[ACS Appl Mater Interfaces] PMID: 39905637
摘要：免疫检查点阻断（ICB）已显示出治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的良好潜力，但其疗效有限，主要是由于“冷”抑制性免疫肿瘤微环境（TME）。因此，改善 TME 对于增强TNBC 的治疗效果至关重要。本文提出了一种多功能纳米治疗平台（ALEvs@LNPs），旨在结合细胞因子敏化的温和光热疗法、ICB 和白细胞介素-2（IL2）mRNA 疗法来重新编程 TME，从而提高 ICB 治疗在 TNBC 中的疗效。该平台利用具有抗淋巴细胞活化基因-3（LAG3）的肿瘤细胞衍生的外泌体伪装脂质纳米颗粒，共同递送光热剂 IR806、IL2 mRNA 和LAG3 抑制抗体（抗-LAG3）。温和光热疗法促进“冷”肿瘤重新编程为“热”，从而增强 ICB 的治疗效果。同时，ICB 还促进细胞因子分泌，增加肿瘤细胞对热的敏感性。此外，IL2 mRNA 疗法诱导 T 细胞增殖和活化，进一步增强了 ICB 的疗效。这三种疗法共同建立了一个正反馈回路，增强了 ICB 的治疗效果。这种多功能纳米治疗平台有效地重新编程了“冷”抑制免疫 TME，为 TNBC 治疗提供了一种有希望的策略。
8.Biomimetic mineralized mesenchymal stem cell-derived exosomes for dual modulation of ferroptosis and lactic acid-driven inflammation in acute liver injury therapy.
仿生矿化间充质干细胞衍生的外泌体在急性肝损伤治疗中对铁死亡和乳酸驱动的炎症进行双重调节。
[J Colloid Interface Sci] PMID: 39970589
摘要：急性肝损伤（ALI）的特征是快速而严重的肝细胞损伤，导致铁死亡和加剧的炎症反应。间充质干细胞衍生的外泌体（MSC-exo）因其能够递送抗氧化剂和稳定溶质载体家族 7 成员 11（SLC7A11）/谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）系统而成为 ALI 的一种有前途的治疗策略。在本研究中，我们开发了一种新型工程外泌体 MSC-exo/MnO2@DEX，将抗炎药地塞米松（DEX）封装在 MSC-exo 中，并通过生物纳米矿化方法用二氧化锰（MnO2）修饰其表面。MnO2 表现出多酶活性，能够有效清除活性氧（ROS），例如过氧化氢和超氧阴离子。MnO2 与 MSC-exo 结合，不仅能降低 ROS 水平、产生氧气，还能稳定 SLC7A11/GPX4 轴，从而保护肝细胞免于铁死亡。同时，DEX 抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路，抑制巨噬细胞 M1 极化，减轻肝脏炎症。MnO2 催化产生的氧气进一步缓解缺氧，减少乳酸积累，下调组蛋白乳酸化，与 DEX 协同作用，增强 NF-κB 通路抑制，增强抗炎作用。转录组分析显示，MSC-exo/MnO2@DEX 显著增强抗氧化能力、代谢过程和免疫功能，同时改善肝功能，抑制铁死亡、乳酸化和炎症反应。总之，这些发现证明了 MSC-exo/MnO2@DEX 作为 ALI 有效治疗方法的治疗潜力。
9.Mechanism of Centrosomal Protein 55 (CEP55) Loading Into Exosomes.
中心体蛋白 55（CEP55）加载到外泌体的机制。
[J Extracell Vesicles] PMID: 39976236
摘要：癌细胞中中心体蛋白 55（CEP55）的上调会增加恶性程度，并且该蛋白可以通过外泌体转移。然而，CEP55 如何传递到外泌体的机制尚不清楚。在本研究中，我们解决了这个问题，并使用高分辨率显微镜分析了 EGFP-CEP55 从早期内体到晚期内体的运输。我们的数据显示，内源性以及EGFP-CEP55 在癌细胞中都呈现为点状结构。然而，我们没有发现 CEP55 内化到早期 Rab5 和晚期 Rab7 阳性内体中，而只内化到分泌性晚期 CD63 阳性内体中。此外，检测到 CEP55 点与内质网和 ALG-2 相互作用蛋白 X（Alix）点的关联。此外，CEP55-Alix 相互作用位点的突变大大减少了 CEP55 点的形成以及 CEP55 在细胞外囊泡中的定位。总之，我们的数据表明，CEP55 进入外泌体的过程不是通过典型的早期到晚期内体途径进行的，而是通过 Alix 介导的募集到分泌晚期分泌 CD63 内体进行的。
10.The endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol is released and transported on demand via extracellular microvesicles.
内源性大麻素 2-花生四烯酸甘油酯通过细胞外微泡按需释放和运输。
[Proc Natl Acad Sci U S A] PMID: 39977325
摘要：虽然已知内源性大麻素（eCB）调节多种神经元功能，但控制其释放和运输的分子机制仍然难以捉摸。在这里，我们提出了一种“按需释放”模型，其中微囊泡（一种含有eCB、2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）的特定细胞外囊泡（EV））的形成是重要的一步。结合表达荧光 eCB 传感器、G 蛋白偶联受体（GRAB）eCB2.0的报告细胞系和神经元细胞的共培养模型系统表明，神经元释放含有 2-AG 但不含有花生四烯酸乙醇胺的 EV，这是由蛋白激酶 C、二酰甘油脂肪酶、腺苷二磷酸（ADP）核糖基化因子 6（Arf6）调节的刺激依赖性过程，并且对 eCB 促进扩散的抑制剂敏感。一个囊泡含有大约 2,000 个 2-AG 分子。因此，海马 eCB 介导的突触可塑性受到 Arf6 和运输抑制剂的调节。数学分析支持的“按需释放”模型为理解分子水平上的 eCB 运输提供了一个有凝聚力的框架，并表明携带信号脂质的微囊泡在膜中与典型的突触囊泡并行调节神经元功能。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
