【2025-9期】This Week in Extracellular Vesicles

本周hzangs在最新文献中选取了12篇分享给大家，第1篇文章介绍肿瘤细胞释放携带长链非编码RNA的细胞外囊泡来抑制T细胞功能，促进肿瘤细胞的免疫逃逸；第3篇文章介绍了利用循环系统中的细胞外囊泡来诊断孕期疾病的潜在可能；第5篇文章开发了一种标记细胞外囊泡的策略，可以用于分析细胞外囊泡在体内的命运，证实细胞外囊泡被受体细胞摄取后可以逃避溶酶体途径；第9篇文章综述了基于细胞外囊泡的肿瘤治疗策略。
1. HBV-associated hepatocellular carcinomas inhibit antitumor CD8(+) T cell via the long noncoding RNA HDAC2-AS2.HBV相关肝细胞癌通过长链非编码RNA HDAC2-AS2抑制抗肿瘤CD8(+)T细胞。[Nat Commun] PMID: 40021665摘要：肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。细胞外囊泡（EV）是肿瘤微环境内细胞间通讯的关键介质，癌细胞分泌的EV通常促进癌症进展。本文表明，在HBV相关HCC中，肿瘤细胞衍生的EV含有TGFβ诱导的长链非编码RNA，称为HDAC2-AS2。富含HDAC2-AS2的EV通过抑制肿瘤内CD8+ T细胞的细胞毒性来促进癌症进展。从机制上讲，在活化的细胞毒性CD8+ T细胞中，转录因子细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）易位到细胞质对于功能完整性至关重要。HDAC2-AS2靶向并阻断细胞浆CDK9，这会导致PD-1+CD8+ T细胞耗竭并抑制IFN-γ+CD8+ T细胞的细胞毒性。值得注意的是，本文证明低CDK9和高HDAC2-AS2表达与HCC生存率低有关，这可以通过抗PD-1疗法挽救。这些发现强调了肿瘤衍生的EV在抑制抗肿瘤CD8+ T细胞免疫以促进肿瘤发生方面的重要性，并表明细胞外HDAC2-AS2是HCC的潜在生物标志物和治疗靶点。
2.Dual-mode action of scalable, high-quality engineered stem cell-derived SIRPα-extracellular vesicles for treating acute liver failure. 可扩展的、高质量工程干细胞衍生的SIRPα-细胞外囊泡的双模式作用，用于治疗急性肝衰竭。 [Nat Commun] PMID: 39988725摘要：急性肝衰竭（ALF）是一种危及生命的疾病，由肝细胞快速死亡和肝脏再生受损引起。本文展示了通过可扩展的3D生物反应器工艺高产量和高纯度生产的表达信号调节蛋白Alpha（SIRP-EVs）的细胞外囊泡，通过靶向受损细胞和促进组织修复表现出显著的治疗潜力。SIRP-EVs阻断CD47（一种对坏死性凋亡细胞至关重要的抑制信号），以增强巨噬细胞介导的死亡肝细胞清除。它们还从间充质干细胞中运送再生货物，重新编程巨噬细胞以支持肝脏再生。在雄性动物模型中，SIRP-EVs显著降低肝损伤标志物并提高生存率，证明了其双重功能的治疗效果。通过将坏死性凋亡的消退与再生巨噬细胞重编程相结合，SIRP-EVs代表了一个恢复肝功能的有希望的平台。这些发现支持开发基于EV的体内巨噬细胞重编程疗法来治疗ALF和其他炎症驱动疾病，为工程化EV疗法的临床应用铺平了道路。
3.Rapid and high-sensitivity screening of pregnancy complications by profiling circulating placental extracellular vesicles. 通过分析循环胎盘细胞外囊泡来快速、高灵敏度地筛查妊娠并发症。 [Sci Adv] PMID: 40009685摘要：本文开发了一种特异性、快速的传感器，用于量化早期妊娠并发症的胎盘细胞外囊泡（EV）蛋白生物标志物。通过对妊娠18周前采集的母体血浆中的EV进行靶向多反应监测，观察到独特的四跨膜蛋白CD9和胎盘碱性磷酸酶（PLAP）表达模式。使用训练和验证患者集开发了一个分类模型，区分了高风险发生并发症的个体和正常妊娠的个体，实现了80%的灵敏度、90%的特异性、89%的阳性预测值（PPV）和82%的阴性预测值（NPV）。捕获目标EV（CD9+/PLAP+）的超顺磁性纳米花用于构建4柔性玻璃条纳米酶读出系统。该传感器分析血浆中的EV，以95%的综合灵敏度、100%的特异性、100%的PPV和96%的NPV识别妊娠糖尿病风险。该纳米平台可以识别有妊娠并发症风险的个体，分类准确率达90%以上，具有临床应用潜力。
4.Leveraging nature's nanocarriers: Translating insights from extracellular vesicles to biomimetic synthetic vesicles for biomedical applications. 利用自然界的纳米载体：将细胞外囊泡的知识转化为用于生物医学应用的仿生合成囊泡。 [Sci Adv] PMID: 4000968摘要：天然存在的细胞外囊泡（EV）和合成纳米颗粒（如脂质体）彻底改变了精准诊断和医学。EV在生物相容性和细胞靶向性方面表现出色，而脂质体则具有增强的药物负载能力和可扩展性。EV的临床转化受到产量低和异质性等挑战的阻碍，而脂质体则面临快速免疫清除和靶向效率有限的问题。为了弥补这些差距，仿生合成囊泡（SV）已成为创新平台，结合了EV和脂质体的优势特性。本综述强调了EV生物学的关键方面，例如EV-细胞相互作用的机制以及靶向、免疫调节和组织再生中的源依赖性功能，为仿生SV工程提供了信息。本文回顾了广泛的仿生SV，重点关注用蛋白质功能化的脂质双层囊泡。这些包括细胞衍生的纳米囊泡、蛋白质功能化脂质体和混合囊泡。通过解决当前挑战并强调机遇，本综述旨在推动仿生SV实现变革性生物医学应用。
5.Glycan-Anchored Fluorescence Labeling of Milk-Derived Extracellular Vesicles for Investigating Their Cellular Uptake and Intracellular Fate.利用聚糖锚定荧光标记牛奶来源的细胞外囊泡来研究其细胞摄取和细胞内命运。 [Small Methods] PMID: 39998319摘要：牛奶衍生的细胞外囊泡（mEV）因其天然生物活性、生物相容性和跨越生物屏障的能力而成为有前途的治疗递送平台。然而，现有的荧光标记方法限制了对它们的细胞摄取和运输的分析，这些方法通常会导致染料泄漏并破坏囊泡的完整性。本文开发了一种用于mEV的聚糖锚定荧光标记策略，包括表面唾液酸的高碘酸盐氧化，然后进行苯胺催化的酰肼官能化荧光团连接。纳米流式细胞术表征证实了≤100%的标记效率，而不会损害mEV的完整性或摄取行为。这种方法能够定量分析mEV的内化，确定网格蛋白介导的内吞作用和巨胞饮作用是主要途径，并确认mEV的溶酶体逃逸能力。比较分析表明，传统的亲脂性染料会诱导囊泡聚集、染料渗漏和转移，从而可能错误地描述mEV的行为。此外，用聚糖锚定荧光团和FITC偶联紫杉醇共标记mEV可以实时跟踪药物输送，揭示了溶酶体的爆发性释放，这会导致显著的细胞毒性。总体而言，聚糖锚定荧光标记可以精确分析mEV的摄取和细胞内命运，为进一步研究和应用靶向药物输送铺平了道路。
6.Accumulation of Damaging Lipids in the Arf1-Ablated Neurons Promotes Neurodegeneration through Releasing mtDNA and Activating Inflammatory Pathways in Microglia. Arf1消融神经元中有害脂质的积累通过释放mtDNA和激活小胶质细胞中的炎症通路促进神经退行性。 [Adv Sci (Weinh)] PMID: 40019378摘要：在神经退行性疾病（ND）患者和动物模型中，神经元和神经胶质细胞均存在脂质代谢紊乱。然而，脂滴与ND之间的病理联系仍知之甚少。最近的研究强调了神经元特异性Arf1敲除小鼠模型和相应细胞在阐明脂质代谢紊乱与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症（MS）之间联系方面的实用性。本研究发现，Arf1缺乏首先通过AKT-mTORC1-SREBP1-FASN轴诱导过剩脂肪酸合成，这进一步通过钙通量触发内质网（ER）-线粒体应激级联。细胞器应激级联进一步导致线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中。同时，Arf1缺陷神经元中FASN驱动的脂肪酸合成也可能诱导溶酶体中鞘脂的积累，导致自噬和溶酶体功能障碍，进一步促进溶酶体应激和线粒体衍生的细胞外囊泡（MDEVs）释放。释放的MDEVs携带线粒体DNA进入小胶质细胞，激活炎症途径和神经退行性。对神经元脂滴（LDs）的研究和最近对小胶质细胞脂滴的研究表明，脂滴在NDs中具有统一的病理功能：激活小胶质细胞中的炎症途径。这一发现可能为NDs提供新的治疗策略。
7.Exosome-Based Theranostic for Gastrointestinal Cancer: Advances in Biomarker Discovery and Therapeutic Engineering.基于外泌体的胃肠道癌症治疗诊断：生物标志物发现和治疗工程的进展。 [Small Methods] PMID: 40007074摘要：外泌体已成为胃肠道（GI）癌症管理中的多功能生物分子，利用其固有的载货能力来克服当前诊断和治疗策略的局限性。本综述全面探讨了基于外泌体的技术，强调了它们作为诊断生物标志物和治疗载体的双重作用。在诊断方面，本综述研究了特定的外泌体生物标志物（包括miRNA、lncRNA、circRNA和蛋白质），强调了它们在肿瘤生物学中的作用及其临床效用，例如诊断准确性、早期检测潜力和预后意义。在治疗方面，本研究探讨了增强外泌体在调节免疫反应、克服耐药性和抑制转移方面的治疗效果的来源、纯化方法和工程策略。通过对该领域进行全面概述，本综述为进入该领域的研究人员和临床医生提供了指南，为基于外泌体的治疗诊断系统的潜力提供了新的见解，并描绘了克服现有挑战的未来方向。
8.Dual-delivery of exosome inhibitor and therapeutic gene via lipid nano-assemblies for tumor immune evasion inhibition. 通过脂质纳米组装体双重递送外泌体抑制剂和治疗基因以抑制肿瘤免疫逃逸。 [J Control Release] PMID: 39993637摘要：肿瘤微环境具有复杂的免疫逃避机制，严重阻碍了抗肿瘤免疫疗法（包括免疫检查点抑制剂）的疗效。因此，迫切需要开展大量研究，阐明肿瘤微环境中的免疫抑制机制并开发新的治疗策略。本文开发了一种药物/基因递送系统（叶酸修饰的GW4869负载siIRF3纳米复合物，FD9R-GW/siIRF3），旨在同时靶向和抑制肿瘤微环境中的两种关键免疫逃避途径。叶酸受体介导的GW4869递送至癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）导致含有外泌体PD-L1的肿瘤衍生外泌体（TEX）的生物合成和释放受到抑制。此外，IRF3基因沉默有效抑制了TAM的M2型分化，并抑制了癌细胞中CC基序趋化因子配体22（CCL22）的分泌，从而减少了调节性T细胞（Treg）的募集。FD9R-GW/siIRF3在阻止肿瘤免疫逃逸方面的有效性通过叶酸受体表达的4T1同种异体移植乳腺癌模型中细胞毒性T细胞募集增加和M2巨噬细胞极化减少得到证实。此外，a-PD-1免疫疗法与FD9R-GW/siIRF3的结合导致抗肿瘤免疫反应显著增强，这通过抑制循环肿瘤衍生的外泌体PD-L1得到证明。
9.Progress of extracellular vesicles-based system for tumor therapy.基于细胞外囊泡系统的肿瘤治疗研究进展。 [J Control Release] PMID: 39993635摘要：全球范围内新发癌症病例和癌症相关死亡人数的不断增加，凸显了开发新型抗肿瘤治疗方法以缓解当前严峻形势的迫切需要。几乎所有生物体都能够分泌细胞外囊泡（EVs），这些携带生物分子的纳米级EVs在细胞间通讯中发挥着重要作用，进一步影响各种生理和病理过程。值得注意的是，不同来源的EVs在其特性和功能上存在差异。因此，各种EVs因其良好的安全性、易于改造和独特的性能而被用作药物或疫苗递送载体以改善抗肿瘤治疗，并取得了令人满意的效果。同时，基于EVs的肿瘤治疗平台的临床试验也在不断进行。因此，在这篇综述中，我们总结了基于EVs的肿瘤治疗方法的最新研究进展，包括EVs的主要来源和独特功能的介绍、EVs在肿瘤治疗中的应用以及它们的前景和挑战。此外，考虑到人工EVs相对于天然EVs的独特优势，我们还强调了它们在肿瘤治疗中的特点和应用。我们相信本综述将有助于研究人员通过自下而上的设计开发新型基于EV的抗肿瘤平台并加速该领域的发展。
10.Engineered MSC-sEVs as a Versatile Nanoplatform for Enhanced Osteoarthritis Treatment via Targeted Elimination of Senescent Chondrocytes and Maintenance of Cartilage Matrix Metabolic Homeostasis. 工程化MSC-sEVs作为一种多功能纳米平台，通过靶向消除衰老软骨细胞和维持软骨基质代谢稳态来增强骨关节炎治疗。 [Adv Sci (Weinh)] PMID: 39755936摘要：软骨细胞衰老是导致骨关节炎（OA）进展的重要致病因素，其通过持续产生促炎因子。间充质干细胞来源的小细胞外囊泡（MSC-sEVs）在OA模型中表现出抗炎作用，而衰老软骨细胞的持续存在仍会促进软骨破坏。因此，需要提高对衰老软骨细胞的靶向清除能力，以促进MSC-sEVs在OA治疗中的转化。本文开发了多功能工程化MSC-sEVs来靶向清除衰老软骨细胞并维持软骨代谢稳态。具体而言，MSC-sEVs装载siRNA小鼠双微体2同源物（siMDM2）并用软骨靶向肽WYRGRL-PEG2K-DSPE（WPD）修饰，命名为WPD-sEVssiMDM2。结果表明，多功能修饰提高了MSC-sEVs在软骨细胞中的细胞摄取，从而提高了抗衰老效果。重要的是，多功能修饰增强了MSC-sEVs的软骨穿透能力并延长了其在关节中的停留时间。在创伤后OA小鼠和自然衰老小鼠中，WPD-sEVssiMDM2更有效地消除了衰老的软骨细胞并维持了基质代谢稳态。通过使用P53磷酸化抑制剂，验证了MDM2-P53通路在WPD-sEVssiMDM2对软骨细胞的抗衰老功能中的重要作用。在离体培养的人OA软骨外植体中，证实了WPD-sEVssiMDM2可以减轻衰老表型。总之，研究结果表明WPD-sEVssiMDM2在OA治疗方面具有良好的转化潜力。
11.Healing the cornea: Exploring the therapeutic solutions offered by MSCs and MSC-derived EVs.治愈角膜：探索MSCs和MSC衍生的EVs提供的治疗解决方案。 [Prog Retin Eye Res] PMID: 39709150摘要：角膜疾病影响着全球很大一部分人口，是一种令人担忧的健康危害，大多数严重病例会导致视力受损或失明。在过去的几十年里，间充质干细胞/基质细胞（MSC）表现出改善与角膜疾病相关的症状或缓解这些疾病的良好能力，尤其是通过其抗炎、免疫调节和促再生特性。最近，MSC的治疗潜力被证明是由它们释放的分子介导的，特别是由它们的细胞外囊泡（EVs; MSC-EVs）。因此，使用MSC-EVs成为一种开创性的策略，可以减轻与细胞疗法相关的风险，同时提供MSC的治疗益处。尽管基于MSC和MSC-EVs的方法前景光明，但仍有许多改进措施可以优化这些疗法的治疗意义。本综述旨在全面详细地概述目前关于涉及MSCs和MSC-EVs的角膜疗法的知识、目前正在评估的策略以及临床实施中尚待解决的差距。从将MSC或其EV封装到生物材料中以延长眼部滞留时间到将治疗药物装载到MSC-EV中，目前人们正在考虑采用各种突破性策略，以实现最安全、最有效的治疗方法。有前景的研究计划还包括多种基因疗法和通过修改EV表面来靶向特定细胞类型，为未来的治疗创新铺平道路。作为最重要的挑战之一，MSC-EV大规模生产策略得到了广泛研究，并提供了广泛的可能性以满足临床应用的需求。
12.Systemic Sclerosis Dermal Fibroblast Exosomes Trigger Type 1 Interferon Responses in Keratinocytes via a TBK/JAK/STAT Signaling Axis. 系统性硬化症真皮成纤维细胞外泌体通过TBK/JAK/STAT信号轴触发角质形成细胞中的1型干扰素反应。 [Arthritis Rheumatol] PMID: 39415484摘要：研究表明，I型干扰素（IFN）反应的激活与系统性硬化症（SSc）的疾病活动性相关。目前尚不清楚组织特异性I型IFN激活是血液中观察到的反应的结果还是其来源。最近有研究表明，SSc成纤维细胞的外泌体可在体外激活巨噬细胞。本文旨在确定SSc皮肤活检中I型IFN特征的来源以及SSc真皮成纤维细胞外泌体在此过程中的潜在作用。从健康患者和SSc患者的前臂获取皮肤活检样本，并处理真皮成纤维细胞和角质形成细胞。通过超速离心从健康和SSc真皮成纤维细胞上清液中分离外泌体，并将其添加到人体皮肤角质形成细胞中。通过RNA测序（RNA-seq）分析分析角质形成细胞转录组。分别使用小分子抑制剂（GSK8612）和托法替尼抑制TANK结合激酶（TBK）和JAK。SSc皮肤活检显示表皮层的I型IFN反应水平最高。暴露于真皮成纤维细胞外泌体后对角质形成细胞转录组进行的RNA测序分析显示，与健康对照相比，SSc外泌体诱导的IFN特征基因强烈上调。抑制TBK或JAK活性可抑制SSc外泌体诱导的IFN特征上调。SSc角质形成细胞的IFN活化依赖于它们与真皮成纤维细胞的串扰，并可由细胞外外泌体诱导。本文数据表明，SSc成纤维细胞外泌体通过激活TBK上游的模式识别受体促进SSc皮肤中的I型IFN活化。
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