糖尿病慢性创面作为糖尿病最常见的并发症之一，已成为临床上亟待解决的问题。正常创面可以在炎症期后顺利过渡到增殖期，而糖尿病创面在高血糖环境刺激下，机体氧化应激水平升高，往往导致创面修复停滞在炎症期。因此，及时终止过度的炎症反应以确保正常有序的修复过程是糖尿病创面修复的关键。新型响应性水凝胶材料结合外泌体的策略为糖尿病创面的治疗带来了新的希望。
近日，Advanced Healthcare Materials在线发表了解放军总医院付小兵/张翠萍团队的研究工作“A Smart MMP-9-responsive Hydrogel Releasing M2 Macrophage-derived Exosomes for Diabetic Wound Healing”（2025 Feb 16. doi: 10.1002/adhm.202404966）。该研究设计了一种MMP-9智能响应性水凝胶，可以按需调控M2型巨噬细胞来源的外泌体（M2-Exos）的释放，诱导M1-M2型巨噬细胞的及时转换，用于糖尿病创面的治疗。解放军总医院付小兵院士、张翠萍研究员、姜玉峰副主任医师以及中国科学院北京纳米能源与系统研究所李琳琳教授为论文共同通讯作者，博士研究生孟浩、苏建隆和硕士研究生沈齐为论文共同第一作者。
该研究首先检测了糖尿病创面炎症微环境中M1 型巨噬细胞（M1 Mφs）的过度激活和MMP-9的表达情况，发现创面中MMP-9的含量可以作为反映创面炎症进展的线索。同时，体外实验证明了M2-Exos对M1 Mφs向M2 Mφs极化及HDFs迁移的促进作用。随后，通过将含有M2-Exos的MMP-9可切割肽序列Pro-Val-Gly-Leu-Iso-Gly （PVGLIG, PG-6）、氧化葡聚糖（OD）和羧甲基壳聚糖（CMC）溶液相互交联，制备得到MMP-9智能响应性水凝胶（Exo@MRH）。在体外，Exo@MRH可以通过响应MMP-9浓度改变降解速率，控释M2-Exos促进巨噬细胞从M1型向M2型极化。在体内，Exo@MRH通过引导M1-M2 Mφs的及时转换，加速糖尿病创面愈合。
图1 Exo@MRH通过引导M1-M2 Mφs及时转换促进糖尿病创面愈合示意图
作为一种无细胞疗法，外泌体通过减轻慢性炎症、促进细胞增殖和调节细胞外基质沉积，有望促进糖尿病伤口愈合。已有研究表明，外泌体从它们的供体细胞获得生物分子，可以被赋予与其亲本细胞相同的生物学功能。间充质干细胞来源的外泌体可以将M1型巨噬细胞转换为M2型细胞，并使其表现出M2型独特的表型和功能特征。本研究通过体外试验证明，M2-Exos同样可以有效将M1 Mφs转换为M2 Mφs。
图2 M2-Exos促进巨噬细胞从M1向M2的极化
随后，通过将含有M2-Exos的MMP-9可切割肽序列Pro-Val-Gly-Leu-Iso-Gly （PVGLIG, PG-6）、氧化葡聚糖（OD）和羧甲基壳聚糖（CMC）溶液相互交联，制备得到MMP-9智能响应性水凝胶（Exo@MRH）。Exo@MRH可以通过响应MMP-9浓度改变降解速率，控释M2-Exos促进巨噬细胞从M1型向M2型极化。体内实验证明，Exo@MRH通过引导M1-M2 Mφs的及时转换，加速糖尿病创面愈合。
图3 不同浓度MMP-9对水凝胶的响应性降解情况
图4 Exo@MRH有效促进糖尿病小鼠的创面愈合过程
图5 Exo@MRH能够调节创面再上皮化、胶原沉积和M1/M2 Mφs的表达
综上所述，该研究创新性地开发了一种智能响应性水凝胶材料。与传统水凝胶相比，该水凝胶材料能够精准判断炎症干预时机并进行有效干预，为创面修复提供了一种“诊疗一体”的新思路。
参考文献：
A Smart MMP-9-responsive Hydrogel Releasing M2 Macrophage-derived Exosomes for Diabetic Wound Healing, Adv Healthc Mater. 2025 Feb 16:e2404966.
外泌体资讯网 Adv Healthc Mater |中国人民解放军总医院付小兵/张翠萍团队：MMP-9智能响应性水凝胶促进糖尿病创面愈合的研究
