新冠、甲流、乙流等呼吸道病毒的快速传播凸显了对广谱抗病毒疗法的迫切需求。传统中和药物（如抗体、重组蛋白）依赖非共价结合，易因病毒突变失效，且需频繁给药维持血药浓度。宿主细胞表面ACE2受体是新冠病毒入侵的关键靶点，但其天然亲和力有限，难以阻断高突变病毒株。
近日，深圳湾实验室饶浪团队联合北京大学、广州医科大学等机构，在Cell Biomaterials期刊发表题为“Antiviral covalent ACE2 vesicle spray”的突破性研究。该研究成功开发出一种基于共价工程化ACE2纳米囊泡的抗病毒喷雾（nanoSpray），可实现不可逆结合新冠病毒（SARS-CoV-2）及其变异株，显著提升肺部滞留时间，并在动物实验中展现出优异的治疗效果，这一成果有望为应对呼吸道病毒感染提供新的策略。
图1. 新型共价工程化抗呼吸道病毒喷雾
在这项研究中，作者通过基因密码扩展技术，将人工氨基酸氟磺酸-L-酪氨酸（FSY）定点插入ACE2蛋白，构建共价工程化的ACE2纳米囊泡（FSY-ACE2-NVs）。该囊泡可通过“硫氟交换点击化学”与病毒刺突蛋白RBD结构域形成不可逆结合，阻断病毒入侵宿主细胞。
图2. 共价工程化抗病毒纳米喷雾的制备及表征
核心优势
广谱高效：实验显示，FSY-ACE2-NVs对野生型病毒和奥密克戎变种的中和效率分别较传统ACE2蛋白提升60倍和5倍，IC50值低至19.95 pM。长效滞留：喷雾中添加黏膜粘附剂透明质酸（HA）后，纳米囊泡在肺部的滞留时间延长约20倍，单次给药可持续作用96小时。便捷储存：冻干配方可在4℃下稳定储存超1个月，活性保持90%以上，便于运输与使用。
图3. 共价工程化抗病毒纳米喷雾可实现不可逆结合新冠病毒及其变异株
动物实验验证
在表达人源ACE2的转基因小鼠模型中，单次吸入FSY-ACE2-NVs喷雾：
使野生型病毒感染存活率从0%提升至90%，肺部病毒载量降低10倍；对奥密克戎变种感染，预防性给药可完全阻断病毒入侵，治疗组存活率达100%；显著减轻肺部炎症损伤，抑制细胞因子风暴。
图4. 共价工程化抗病毒纳米喷雾预防与治疗SARS-CoV-2感染
该研究首次将共价化学与囊泡递送技术结合，为应对新冠病毒变异及未来新发呼吸道病毒提供了创新平台。下一步将优化多靶点共价结合设计，以应对病毒关键位点突变，并推动临床转化。此项技术有望成为日常防护与治疗的重要工具，助力呼吸道病毒混合感染防控。
该研究由深圳湾实验室饶浪、Heng Zhang团队联合北京大学、广州医科大学等机构完成。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celbio.2025.100017
