脑卒中（中风）的治疗一直是国际上极具挑战性的难题。尤其是缺血性脑卒中，血管阻塞造成脑组织缺血坏死，带来诸多后遗症和长期神经功能废损。为了给这些患者争取更多的康复机会，神经科学家一直在探索更为高效、安全且便捷的治疗方法。南方医科大学中西医结合医院陈陆馗&药学院周东方团队提出了一种全新的治疗思路：将“神经干细胞外泌体”与一种改良后的可注射超分子水凝胶结合到一起，并在动物实验中观察到积极有效的神经修复结果。近期，该团队研究结果以“Therapeutic Potential of Injectable Supramolecular Hydrogels With Neural Stem Cell Exosomes and Hydroxypropyl Methylcellulose for Post-Stroke Neurological Recovery”为题发表在Int J Nanomedicine杂志上。
研究背景：中风后神经修复为何困难中风发作后，大脑出现明显的血供不足，神经细胞和组织的损伤很难获得修复，一旦延误治疗，往往导致患者遗留不同程度的运动、语言或认知功能障碍。
- 传统治疗的限制：目前的临床干预，多以血管再通（溶栓或取栓）和常规康复训练为主。然而，一旦错过了相对短暂的溶栓/取栓时间窗，神经修复过程就显得非常漫长。
- 新兴疗法的瓶颈：细胞/干细胞疗法和外泌体疗法为脑卒中后的神经修复带来了希望。然而，外泌体粒径结构小，注射入体内极易被迅速清除，停留时间短暂，往往不能充分发挥其促修复作用。
因此，如何让外泌体在脑部病灶区域 “停留得更久、发挥更充分”，成为了研究人员亟待解决的关键难题。研究思路：把外泌体“封装”至可注射水凝胶在该研究中，科研人员将目光锁定在“可注射水凝胶”这一领域。他们首先选用了一种名为羟丙基甲基纤维素（HPMC）的材料，通过化学方法将其改性为“HPMC-C12”，让它具备更好的自组装特性和可塑性。接着，他们将事先制备好的足量的神经干细胞外泌体均匀地分散在这类凝胶材料里，从而制成“Exo-HPMC”水凝胶。
- 可注射设计：
经过优化配方，水凝胶可通过注射的方式进入脑缺血区或邻近组织。注射后，水凝胶会在局部形成有一定粘弹性的三维网络结构，有助于外泌体在该区域中缓慢均匀释放。·外泌体的“保护壳”：
外泌体被水凝胶网络牢牢“包裹”起来，局部释放速度因水凝胶结构的限制而明显放缓，避免了外泌体在短时间内被组织液或循环系统快速带走。通过这样的封装与缓释机制，研究团队期望能让外泌体作用时间更持久，以便在关键的脑组织修复窗口期内，持续支持神经细胞的生长和血管再生。验证过程：动物模型与观察指标为了验证“Exo-HPMC”水凝胶在脑卒中神经修复中的治疗效果，科研团队选择了经典的小鼠缺血性中风（MCAO）模型。随后给小鼠分组，分别注射外泌体水凝胶（Exo-HPMC）、纯外泌体溶液以及空白对照液。注射部位选在靠近“缺血半暗带”的脑区，以期最大化地观察神经修复效果。评价指标：神经功能与行为学检测：使用“抓力测试”“转棒测试”“步态分析”等方法，评估小鼠前肢抓握能力、运动协调能力以及行走速度。血流灌注检测：利用激光散斑成像（LSIS）技术，跟踪观察脑缺血区血液循环的改善情况。组织学分析：取样后，通过染色和免疫荧光方法，统计局部新生血管（CD31阳性细胞）与新生神经元（Tuj1、BrdU双阳性细胞）的数量，并监测凋亡细胞比例（TUNEL染色）。通过这样一整套检测方法，能较全面地反映不同治疗方式对中风后大脑结构实验证实：“Exo-HPMC”水凝胶释放更持久，修复效果更明显释放维持时间更长
通过在体成像，研究团队发现单次注射的外泌体信号随时间快速衰减，而“Exo-HPMC”水凝胶中标记过的外泌体却能在缺血区持续检测更长时间——即使在第7～14天仍可见明显信号。这表明水凝胶确实起到了“缓释”作用，使外泌体能在局部停留更久。血管生长与神经元新生
与对照组相比，注射“Exo-HPMC”的小鼠，在中风局部组织中检测到更高密度的血管生成标记（CD31+）。同时，新生神经元标记（BrdU/Tuj1）阳性细胞的数量也明显增加，说明有更多神经元再生的迹象。行为学改善
行为学测试显示，“Exo-HPMC”组的小鼠在第7天后逐渐表现出比单纯外泌体组更明显的运动功能恢复，例如前爪握力更强、转棒持续时间更长等。这些差异在第14天时进一步拉大。细胞凋亡减少
研究团队对局部组织切片进行TUNEL染色时还发现，“Exo-HPMC”组在缺血周边区域的细胞凋亡水平低于对照组，说明外泌体持续存在的情况下，神经元受损情况得到了缓解。研究初步证实，可注射水凝胶作为外泌体的有效“载体”，既实现了药效成分在脑组织中的缓慢释放，又促进脑组织微环境的改善，从多个维度促进神经修复过程。研究意义：稳扎稳打的神经修复探索这项研究以神经干细胞外泌体为核心组分，通过与改良后的水凝胶材料相结合，延长了外泌体在脑缺血区的驻留时间，并在中风后动物模型中观察到更优异的神经修复迹象。虽然其中仍有诸多技术环节需要进一步优化，比如如何更大规模地制备高纯度外泌体，如何更好地把握水凝胶的降解速度等，但这项研究在整体思路和初步结果方面表现出了较好的应用前景。随着“外泌体+水凝胶”组合产品的研究探索和逐步落地，相信能为攻克中风后遗症和修复神经功能带来更多的可能性。
参考文献：Therapeutic Potential of Injectable Supramolecular Hydrogels With Neural Stem Cell Exosomes and Hydroxypropyl Methylcellulose for Post-Stroke Neurological Recovery. Int J Nanomedicine. 2025;20:2253–2271.
