系统性红斑狼疮（SLE）作为一种多系统影响的自身免疫性疾病，其复杂的病理机理和显著的临床症状，给患者及社会带来了沉重的负担。目前，虽然间充质干细胞（MSC）移植的疗效在治疗SLE中逐渐被证实，但其依赖于细胞因子释放的旁分泌机制尚不完全清楚。间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）在临床应用中展现了良好的生物相容性和免疫调节功能，能够成为治疗SLE的新兴生物制剂。迄今为止，尚未有专门研究MSC-EVs用于治疗SLE的临床试验报道。尽管在基础研究中已经对自噬及MSC-EVs的相互作用进行了探索，但专门针对SLE的临床试验仍相对匮乏，迫切需要研究明确定义其机制及改善其临床效能的策略。
近日，广东医科大学附属医院刘华锋教授和潘庆军教授团队在Journal of Advanced Research（Q1，IF:11.4）上发表题为“Autophagy activation within inflammatory microenvironment improved the therapeutic effect of MSC-Derived extracellular Vesicle in SLE”的研究论文，主要介绍了通过自噬激活和SLE血清微环境处理MSC来源的细胞外囊泡（EVs），显著增强了其在治疗SLE中的免疫调节功能，为SLE的治疗提供了一种新的思路和方法。广东医科大学附属医院博士生廖淑珍为第一作者，刘华锋教授和潘庆军教授为文章的共同通讯作者。
该研究通过模拟SLE炎症微环境，结合自噬激活剂雷帕霉素处理MSC，制备了新型细胞外囊泡（Rapa-SLE-EVs），并系统评估其治疗SLE的潜力。以下为研究的关键发现：
- MSC的自噬激活与MSC-EVs的表征
SLE 微环境触发了 MSC中的自噬，表明MSC 移植治疗狼疮的益处可能与自噬激活有关。此外，雷帕霉素处理有效激活了 MSC 中的自噬，表明雷帕霉素调节 SLE 血清诱导的 MSC 自噬反应（图1A-C）。经过超速离心分离和表征后，确定了MSC-EVs的特性，并且不同处理组的EVs具有不同的蛋白质组分（图1D-G）。并通过免疫荧光证实尾静脉注射MSC-EVs能够成功运输并在靶组织中富集（图1J）。
图1：MSC的自噬激活和MSC-EVs的表征
- Rapa-SLE-EVs的体内治疗效果
在SLE模型小鼠（MRL/lpr）中，Rapa-SLE-EVs治疗显著降低抗dsDNA IgG和ANA水平（图2B-C），并缓解脾脏肿大和淋巴结增生（图2D-G）。Rapa-SLE-EVs治疗能够显著抑制小鼠外周血B细胞的分化，特别是浆细胞、浆母细胞和记忆B细胞的比例，Rapa-SLE-EVs组的浆细胞比例明显低于其他对照组，表明其在调节B细胞功能方面的有效作用（图3B-F）。Rapa-SLE-EVs治疗组小鼠的24小时尿蛋白、血肌酐和尿素氮水平显著降低（图4A-C），肾脏病理染色（H&E、PAS、Masson）显示肾小球炎症浸润和纤维化明显减轻（图4D-F）。Rapa-SLE-EVs治疗有效抑制MRL/lpr小鼠肾脏的免疫复合物沉积（图5A-E），这对于减少肾脏损伤和改善肾功能具有重要的临床意义。
图2：MSC-EVs对MRL/lpr小鼠自身抗体、淋巴结增生和脾肿大的治疗效果
图3：MSC-EVs对MRL/lpr小鼠外周血B细胞分化的抑制作用
图4：MSC-EVs对MRL/lpr小鼠肾脏功能的保护作用
图5：MSC-EVs对MRL/lpr小鼠肾脏免疫复合物沉积的治疗效果
- Rapa-SLE-EVs的体外治疗效果
在与SLE患者的外周血单核细胞（PBMCs）共同培养的实验中，Rapa-SLE-EVs显著抑制SLE患者B细胞分化为记忆B细胞和浆母细胞（图6C-E），并显著降低CD80/CD86共刺激分子表达（图7A-D），抑制B细胞增殖（图7E-F）及抗体分泌（图7G）。
图6：MSC-EVs抑制SLE患者B细胞的分化
图7：MSC-EVs抑制SLE患者B细胞的活化、增殖及抗体分泌
- IDO1：Rapa-SLE-EVs的关键效应分子
蛋白质组学分析发现，Rapa-SLE-EVs中抗炎蛋白IDO1的表达显著高于对照组（图8A-I）。机制上，IDO1通过EVs进入B细胞（图8J），敲低IDO1后，Rapa-SLE-EVs对B细胞的抑制作用部分逆转，证实IDO1是其免疫调节功能的核心分子（图10）。
图8：免疫抑制蛋白IDO1在Rapa-SLE-EVs中差异富集
图9：下调IDO1表达会影响Rapa-SLE-EVs对SLE-B细胞的抑制效果
该研究首次提出“自噬激活+炎症微环境调控”的双重策略，优化MSC-EVs的免疫调节功能。Rapa-SLE-EVs通过高表达IDO1靶向抑制病理性B细胞，为改进MSC-EVs在治疗包括SLE在内的免疫相关疾病中的应用提供了新的研究方向。目前团队正进一步探索EVs的规模化制备工艺，推动其向临床应用转化。
参考文献：
Autophagy activation within inflammatory microenvironment improved the therapeutic effect of MSC-Derived extracellular Vesicle in SLE. Journal of Advanced Research. 2025. https://doi.org/10.1016/j.jare.2025.01.044
外泌体资讯网 J Adv Res｜广东医科大学附属医院刘华锋/潘庆军：炎症微环境中自噬激活改善MSC来源细胞外囊泡在系统性红斑狼疮中的治疗效果
