癌症转移是恶性肿瘤治疗中最具挑战性的难题之一。乳腺癌转移至脑部、肺部等远处器官可显著降低患者的生存率。近年来，科学家们逐渐认识到，肿瘤细胞在转移过程中并非“孤军奋战”，而是通过与远处器官的“对话”来准备适合自身存活的微环境——即“转移前微环境”。这种微环境的形成可能与肿瘤细胞释放的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）密切相关。近日，来自德国海德堡癌症研究中心DKFZ等机构的一项研究显示，来自无肿瘤的转移前器官来源的小型细胞外囊泡（TuFMO-sEVPs）在乳腺癌转移中发挥关键作用，并提出了潜在的治疗策略。相关内容以“Small extracellular vesicles and particles (sEVPs) derived from tumor-free pre-metastatic organs promote breast cancer metastasis and support organotropism”为题在线发表于3月8日的国际知名肿瘤学学术期刊Molecular Cancer杂志上。
肿瘤转移是一个复杂到令人望而生畏的过程，仍然是实体癌（包括乳腺癌）治疗的主要障碍。转移性乳腺癌（MBC）发生在原发肿瘤扩散出先锋细胞（pioneer cells），这些细胞通过血液或淋巴系统转移到远处器官（如大脑、肺部、骨头和肝脏），形成新的肿瘤病灶。值得注意的是，细胞间通信是这一多阶段过程的一个关键特征。除了原发肿瘤微环境内的局部通信外，癌细胞还可以长距离向未来转移的部位发出信号，诱导形成一个被称为转移前生态位（pre-metastatic niche, PMN）的友好微环境。这种转移前生态位在迁移的肿瘤细胞到达对应部位后，促进其存活和增殖。尽管如此，细胞外囊泡和颗粒（extracellular vesicles and particles，EVPs）已被证明是细胞间通信（局部和全身范围内）的关键介质。EVPs是一组异质性膜结合囊泡的总称，其中包括直径通常小于200 nm的小细胞外囊泡和颗粒（sEVPs）。sEVPs由大多数（如果不是全部）正常和癌细胞分泌，包含多种生物活性分子，包括核酸、蛋白质、代谢物和脂质。一旦从供体细胞中释放，sEVPs可以将功能载物传递给邻近或远处的受体细胞，影响它们的表型和功能。在癌症中，sEVP通过双向通信在肿瘤微环境中发生作用，涉及良性和恶性细胞。具体来说，肿瘤来源的sEVPs已被证明在重塑宿主组织和促进癌症进展方面发挥多效作用。它们还通过增强血管生成、细胞外基质重塑和免疫调节来推动转移前生态位的形成。除了肿瘤来源的sEVPs外，肿瘤微环境中即刻的细胞成分——上皮细胞、癌相关成纤维细胞（CAFs）、脂肪细胞、内皮细胞和免疫细胞——也释放sEVPs，通过调节肿瘤细胞增殖和转移来支持癌症进展。值得注意的是，肿瘤来源和非肿瘤来源的sEVPs都可能成为新型生物标志物，因为它们在体液中广泛分布，并包含可用于识别其来源细胞的特定内容。尽管如此，来自正常组织（包括乳腺癌中无肿瘤的转移前部位，例如大脑和肺部）的sEVPs的功能仍未得到充分表征。尽管大脑和肺部来源的sEVPs在正常组织稳态和大脑或肺部相关疾病中已知发挥关键作用，但目前对这些sEVPs对肿瘤细胞的影响知之甚少，尤其是在乳腺癌转移过程中肿瘤细胞扩散和生长的背景下。这凸显了揭示无肿瘤部位的转移前器官来源的sEVPs（即TuFMO-sEVPs）的潜在功能的重要性，以便更好地理解和治疗转移性疾病。在这项研究中，研究人员提供了关于大脑和肺部TuFMO-sEVPs在促进乳腺癌转移的功能性证据，并可能对未来临床应用产生潜在影响。研究思路与内容1. 分离与表征sEVPs研究团队从肿瘤未侵袭过的“转移前器官”（如大脑和肺部）中分离出小型细胞外囊泡（sEVPs），即TuFMO-sEVP，并利用体内乳腺癌模型验证了这些sEVPs的特性。通过与不同类型的乳腺癌细胞相互作用，他们发现sEVPs能够被癌细胞摄取，并赋予其在特定器官中生存和增殖的能力。2. 癌细胞的“教育”与转移部位的选择sEVPs通过调节癌细胞的蛋白质表达谱，帮助癌细胞适应特定器官的环境。例如，来自大脑的sEVPs促进了与脑转移相关的蛋白质（如脂肪酸氧化和突触组织相关蛋白）的富集；而来自肺部的sEVPs则增强了与肺转移相关的IL6/STAT3信号通路的活性。这些发现表明，sEVPs通过“教育”肿瘤细胞，使其具备适应特定器官微环境的能力。3. DHFR在转移中的关键作用研究团队进一步发现，sEVPs的促转移作用依赖于一种关键酶——二氢叶酸还原酶（DHFR），该酶在DNA合成和快速增殖细胞的能量代谢中起着重要作用。通过FDA批准的抗寄生虫药物吡美梅（Pyrimethamine）抑制DHFR活性，可显著阻碍乳腺癌的转移。4. 器官特异性分子特征与患者预后研究人员还发现，sEVPs诱导的癌细胞具有器官特异性的蛋白质特征。这些特征在乳腺癌转移患者的肿瘤样本中得到了验证，并与患者的不良预后显著相关。5. 体内实验验证转移增强在免疫缺陷和免疫健全的小鼠模型中，研究团队发现，预先用大脑或肺部来源的sEVPs处理的乳腺癌细胞在转移至相应器官时表现出显著增强的转移能力。这表明sEVPs的作用并不依赖于适应性免疫系统，而是通过直接的代谢和信号通路调控机制发挥作用。研究意义与突破这项研究首次揭示了来自肿瘤未涉及的“转移前器官”的sEVPs在乳腺癌转移中的关键作用，阐明了癌症转移的“器官选择性”机制。研究不仅为理解癌症转移提供了新的视角，还为开发针对这一过程的治疗策略提供了潜在的靶点。例如，通过抑制DHFR活性或干扰sEVPs的功能，可能能够有效阻断乳腺癌的转移。研究团队认为，未来的研究将致力于探索sEVPs在其他癌症类型中的作用，并进一步验证DHFR抑制剂在临床治疗中的潜力。此外，研究还计划深入解析sEVPs的其他分子机制，以期开发更精准的抗癌疗法。参考文献： Small extracellular vesicles and particles (sEVPs) derived from tumor-free pre-metastatic organs promote breast cancer metastasis and support organotropism. Mol Cancer. 2025 Mar 8;24(1):72.
