肥胖已成为全球性公共健康问题，其中30-49岁中年人群的肥胖相关全因死亡率显著高于其他年龄段。这一特殊现象与脂肪组织的年龄依赖性功能紊乱密切相关。作为人体最大的能量储存器官和内分泌器官，白色脂肪组织（WAT）在维持全身糖脂代谢稳态中发挥核心作用。研究表明，WAT是机体衰老的"前哨站"，其功能衰退早于其他代谢器官，而脂肪祖细胞（adipose progenitor cells, APCs）在这一过程中起关键驱动作用。脂肪组织衰老的特征性改变包括：1、慢性低度炎症（inflammaging）：作为WAT中最大的免疫细胞群体，脂肪组织巨噬细胞（adipose tissue macrophages, ATMs）参与炎症调控；2、细胞间通讯异常：细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）作为携带蛋白质、脂质和microRNA（miRNA）等生物分子的膜性囊泡，在细胞间信号传递中发挥重要作用。尽管EVs在多种代谢疾病发病机制中的作用已被证实，但其在中年肥胖中的具体调控机制尚不明确。近期研究提示，APCs来源的EVs可能通过调控ATMs功能参与年龄相关性肥胖的发生发展，这一假说为阐明中年肥胖的分子机制提供了新思路。
2025年3月20日，华中科技大学同济医学院王从义教授团队在Nature Communications发表重磅研究，首次揭示脂肪祖细胞来源的外泌体通过miR-145 - SELL轴调控巨噬细胞极化，这成为中年肥胖的关键驱动因素。该研究为肥胖干预提供了全新治疗靶点。该论文的第一作者为华中科技大学周庆博士、高佳博士、吴国娆博士及美国贝勒医学院王晨玮博士，通讯作者为华中科技大学王从义教授、成都市第三人民医院刘雁军教授、山西白求恩医院刘师伟教授。
该研究首先证实，相较于年轻个体，12月龄小鼠在高脂饮食（HFD）条件下表现出更显著的体重增加趋势，葡萄糖耐量受损，胰岛素敏感性显著降低。小鼠附睾脂肪组织中促炎巨噬细胞显著增加，以上结果表明中年个体对肥胖的易感性显著增加（图1）。
图1：中年小鼠对肥胖的易感性显著增加
研究团队进一步结合单细胞测序和RNA测序分析发现，APCs是中年受试者 WAT 功能改变最显著的细胞亚群，中年个体（小鼠12月龄/人类30-49岁）白色脂肪组织中APCs功能显著退化，表现为衰老标志物（p16、p21等）表达升高，增殖分化能力下降，进一步分析发现APCs及其分泌的胞外囊泡（EVs）在中年肥胖中扮演了重要角色（图2）。
图2：年轻个体和中年个体的 WAT 样本单细胞测序及RNA-seq 分析
研究团队通过荧光标记和流式细胞术证实，APC-EVs主要被脂肪组织巨噬细胞（ATMs）摄取。年轻APC-EVs可显著抑制巨噬细胞M1型极化（促炎表型），而中年APC-EVs此功能明显减弱（图3）。
图3：荧光及流式检EVs的吞噬，炎症相关的蛋白和基因的检测
机制研究表明，EVs中的miR-145通过靶向抑制SELL表达，阻断NF-κB信号通路，从而遏制巨噬细胞炎症反应。在中年个体中，脂肪祖细胞衰老，其分泌的胞外囊泡中miR-145水平显著下降，导致SELL-NF-κB轴过度激活，促进M1型巨噬细胞极化，加剧脂肪组织“炎性衰老”（inflammaging）和胰岛素抵抗，最终导致肥胖的发生。相比之下，年轻APCs来源的EVs则通过上调miR-145-5p水平，有效抑制M1型巨噬细胞极化，维持代谢健康（图4）。
图4：PBS和miR-145 mimics处理组靶基因预测及潜在差异表达靶基因的热图
为实现研究成果的临床转化，基于以上发现，研究人员开发了一种新型递送系统——特异性靶向肽的阳离子脂质体（miR-145@tar-lip）。通过静脉注射给药，该系统能够精准地将治疗性miRNA递送至目标细胞群。实验结果显示，在中年肥胖小鼠模型中，miR-145@tar-lip治疗显著降低了小鼠脂肪组织衰老标志物水平及炎症因子（TNF-α、IL-6等）的表达，有效改善中年个体代谢异常（图5）。
图5：miR-145@tar-lip 通过肽 （CKGGRAKDC）与脂质体（miR-145@lip）表面结合的示意图
综上所述，这项研究揭示了APC来源的细胞外囊泡中miR-145-5p通过抑制SELL-NF-κB信号轴，抑制脂肪组织巨噬细胞M1极化，调节中年个体肥胖的发生发展，在中年肥胖发病机制中发挥关键作用。该研究揭示miR-145-5p可作为干预中年代谢紊乱的新靶标，为中年人群的代谢调控提供新思路（图6）。
图6：miR-145在APC来源的细胞外囊泡中调控中年肥胖的模式图
参考文献：
Adipose progenitor cell-derived extracellular vesicles suppress macrophage M1 program to alleviate midlife obesity. Nat Commun 2025. DOI: 10.1038/s41467-025-57444-y.
外泌体资讯网 Nat Commun｜华中科技大学王从义教授团队：脂肪祖细胞来源的细胞外囊泡通过抑制巨噬细胞M1极化缓解中年肥胖
