本周hzangs在最新文献中选取了12篇分享给大家，第1篇文章介绍了细胞外囊泡在神经疾病中的研究进展和潜在应用；第2篇文章阐释了Bro1蛋白调控多泡体释放或降解，从而影响肿瘤免疫；第6篇文章介绍了慢性淋巴细胞白血病细胞释放细胞外囊泡改变造血系统；第10篇文章介绍了M2巨噬细胞通过释放细胞外囊泡来调控中性粒细胞胞外诱捕网和内皮转换。
1.Extracellular vesicles: translational research and applications in neurology.
细胞外囊泡：神经疾病转化研究与临床应用。
[Nat Rev Neurol] PMID: 40181198
摘要：过去数十年间，大量基础、转化和临床研究致力于阐明细胞外囊泡（EV）在神经系统中的生理和病理作用。脑细胞来源的EV携带多种物质进入血液循环，为开发预测、诊断、预后评估、疾病监测和治疗反应标志物提供了可能，可用于阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症等神经系统疾病。本综述探讨EV标志物如何促进对上述疾病复杂发病机制的理解，并阐述EV转化研究的双向路径：从基础到临床研究，以及通过临床标志物发现反哺基础研究假说。同时展示EV在治疗开发全流程中的价值，包括靶点发现、模型系统报告基因和临床研究标志物应用。最后讨论如何利用天然和工程化EV的载货特性及理化特征开发新型治疗方法和药物递送载体，为神经治疗学带来革命性突破。
- Bro1 proteins determine tumor immune evasion and metastasis by controlling secretion or degradation of multivesicular bodies.
Bro1蛋白通过调控多泡体的分泌或降解决定肿瘤免疫逃逸和转移。
[Dev Cell] PMID: 40185104
摘要：外泌体通过多泡体（MVB）与质膜融合分泌，具有多重促肿瘤功能。然而MVB也可被导向溶酶体降解，其命运决定机制尚不明确。本研究发现促肿瘤蛋白WDR4通过降解内体分选复合物（ESCRT）相关蛋白PTPN23来增强癌细胞的外泌体分泌。机制上，PTPN23与ALIX竞争结合syntenin，分别引导MVB降解和分泌。其中ALIX能募集肌动蛋白封端蛋白CAPZA1/CAPZB，防止分支状F-actin在MVB周围聚集，从而促进MVB向细胞外周运输并分泌。功能上，WDR4/ALIX依赖性外泌体通过LAMP2A装载一组促转移蛋白，增强小鼠模型的转移和免疫逃逸能力。该研究揭示了MVB生物发生与命运决定机制之间的新型关联，及其对外泌体货物组成和肿瘤进展的重要影响。
- GlcNAcylation-mediated endothelial metabolic memory contributes to cardiac damage via small extracellular vesicles.
O-GlcNAc糖基化介导的内皮代谢记忆通过小细胞外囊泡导致心脏损伤。
[Cell Metab] PMID: 40179889
摘要：血糖控制良好的糖尿病患者仍面临较高心衰风险，可能与代谢记忆现象相关——即高血糖即使纠正后仍产生持续损害。本研究发现，长期糖尿病来源的血浆小细胞外囊泡（sEV）miR-15-16在血糖恢复正常后仍持续损害心肌细胞，并在健康动物中诱发具有记忆特征的心脏功能障碍。动脉内皮细胞是sEV miR-15-16的主要来源。机制上，高糖通过建立内皮细胞CaMK2a/O-GlcNAc糖基化正反馈环路，导致CaMK2a持续激活，进而维持sEV miR-15-16释放。临床数据显示糖尿病患者sEV miR-15-16升高与心脏功能障碍显著相关，且不受血糖或HbA1c水平影响。该研究揭示糖尿病通过O-GlcNAc糖基化和CaMK2a激活形成内皮代谢记忆，促使sEV miR-15-16持续释放并导致心脏损伤。
- Tumor-derived arachidonic acid reprograms neutrophils to promote immune suppression and therapy resistance in triple-negative breast cancer.
肿瘤源性花生四烯酸重编程中性粒细胞促进三阴性乳腺癌免疫抑制和治疗抵抗。
[Immunity] PMID: 40157359
摘要：免疫检查点阻断联合化疗是三阴性乳腺癌（TNBC）标准疗法，但部分应答肿瘤仍会复发。本研究发现经抗PD-1和化疗后存活的TNBC细胞会积累中性脂质，破坏脂滴形成可逆转耐药性。单细胞测序揭示一组中性粒细胞呈现与肿瘤细胞相似的脂质负载表型。机制上，肿瘤细胞外囊泡携带花生四烯酸（AA）等脂质重编程中性粒细胞。抑制omega-6脂肪酸摄入或阻断AA合成可恢复抗肿瘤免疫，使耐药肿瘤重新敏感。临床数据显示AA代谢通路与中性粒细胞富集相关。该研究揭示了TNBC脂质积累导致免疫抑制和耐药的机制。
- Extracellular vesicle-packaged GBP2 from macrophages aggravates sepsis-induced acute lung injury by promoting ferroptosis in pulmonary vascular endothelial cells.
巨噬细胞外囊泡携带GBP2通过促进肺血管内皮细胞铁死亡加重脓毒症急性肺损伤。
[Redox Biol] PMID: 40156957
摘要：巨噬细胞及其分泌的外囊泡（EV）在脓毒症急性肺损伤（si-ALI）中起关键作用。本研究发现脓毒症时巨噬细胞EV可诱导内皮细胞铁死亡和屏障破坏。通过多组学分析鉴定鸟苷酸结合蛋白2（GBP2）为关键效应分子。GBP2在脓毒症患者EV、LPS刺激的巨噬细胞及其EV、以及CLP小鼠肺巨噬细胞中均显著升高，且与血管损伤标志物正相关。机制上，EV-GBP2与OTUD5结合促进GPX4泛素化降解。高通量筛选发现车前草苷D（PD）可特异性结合GBP2，抑制其与OTUD5相互作用，从而减轻肺损伤。该研究揭示了GBP2-OTUD5-GPX4轴驱动内皮铁死亡的新机制，为si-ALI治疗提供新靶点。
6.CLL cell-derived exosomes alter the immune and hematopoietic systems.
CLL细胞来源的外泌体可改变免疫和造血系统功能。
[Leukemia] PMID: 40186065
摘要：慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者出现免疫抑制、中性粒细胞减少和贫血的机制尚未完全阐明。鉴于CLL患者体内存在大量由CLL细胞分泌的循环外泌体参与细胞间相互作用，本研究探讨了这些外泌体是否导致疾病异常特征。实验数据显示，健康供体的单核细胞、成纤维细胞和淋巴细胞摄取CLL细胞来源的外泌体后，靶细胞的基因和蛋白表达发生改变，并抑制正常造血功能。具体而言，CLL外泌体可上调正常单核细胞的CD14和CD16表达，使其呈现类似附属细胞的表型；同时提高T细胞的PD-1和CD160检查点蛋白水平，可能削弱T细胞介导的抗CLL活性。在正常B细胞中，CLL外泌体诱导细胞凋亡和CD5表达，表明其可清除B细胞，并提示CLL患者体内并非所有CD19+/CD5+细胞均为克隆性。RNA测序和定量PCR分析显示，CLL外泌体含有促凋亡基因以及可增强代谢、促进增殖并持续激活PI3K-mTOR通路的RNA。此外，CLL外泌体还能抑制造血祖细胞增殖，削弱单核细胞来源的成纤维细胞的支持作用。综上，本研究表明CLL细胞来源的外泌体通过破坏免疫和造血系统功能，促进CLL疾病进展。
- Polycystins recruit cargo to distinct ciliary extracellular vesicle subtypes in C. elegans.
多囊蛋白在线虫纤毛细胞外囊泡亚型中特异性招募货物。
[Nat Commun] PMID: 40180912
摘要：实现微小细胞外囊泡（EV）的治疗应用需明确其货物装载机制。本研究采用模块化邻近标记技术，鉴定出线虫纤毛EV中与瞬时受体电位通道多囊蛋白-2（PKD-2）相关的货物组分。多囊蛋白作为保守的纤毛蛋白和EV货物，其功能异常可导致人类多囊肾病和线虫交配缺陷。研究发现多囊蛋白与特定货物共定位于纤毛EV，包括多囊蛋白相关通道样蛋白PACL-1、背腹侧多囊蛋白相关膜C型凝集素PAML，以及保守的肿瘤坏死因子受体相关因子TRAF-1/2。这些组分的EV装载依赖于多囊蛋白-1（LOV-1）。该模块化EV-TurboID方法可应用于细胞和组织特异性场景，为解析不同EV亚型组成提供解决方案。
- Non-canonical small noncoding RNAs in the plasma extracellular vesicles as novel biomarkers in gastric cancer.
血浆细胞外囊泡中非经典小非编码RNA作为胃癌新型标志物。
[J Hematol Oncol] PMID: 40176097
摘要：寻找可靠的胃癌（GC）诊断标志物仍具挑战。本研究通过全景RNA展示测序（PANDORA-seq）在血浆EV中发现非经典小非编码RNA（sncRNA），特别是核糖体RNA衍生小RNA（rsRNA）和转运RNA衍生小RNA（tsRNA）。研究者建立了一个三rs/tsRNA标志物组合，可区分GC患者与健康对照（143例GC vs 167例对照），灵敏度达80.42%，特异性达87.43%；对早期GC（I期）的敏感性和特异性分别为81.97%和81.44%。该标志物在两个独立队列中验证显示AUC值分别为0.97和0.91。功能分析表明这些rs/tsRNA调控ErbB/Hippo通路，提示其潜在致病和治疗价值。该研究为早期GC检测提供了新型EV来源sncRNA标志物。
- Injectable ECM-mimetic dynamic hydrogels abolish ferroptosis-induced post-discectomy herniation through delivering nucleus pulposus progenitor cell-derived exosomes.
可注射ECM模拟动态水凝胶通过递送髓核祖细胞外泌体消除铁死亡所致椎间盘切除术后突出。
[Nat Commun] PMID: 40169595
摘要：椎间盘切除术引发髓核细胞（NPC）铁死亡，导致术后腰椎间盘突出（LDH）复发和椎间盘退变（IDD）。研究发现髓核祖细胞（NPPC）通过外泌体依赖的miR-221-3p传递赋予NPC铁死亡抗性。基于此，研究者首先开发了定制化NPPC来源外泌体，具有增强的miR-221-3p表达和NPC摄取能力，并将其整合至ECM模拟可注射水凝胶（HACS）中。HACS作为仿生填充物可注入椎间盘切除术后的髓核腔，实现局部治疗。HACS介导的外泌体原位释放显著抑制NPC铁死亡，不仅预防LDH复发，还能逆转IDD症状，实现髓核结构和功能重建。该研究为椎间盘突出治疗提供了新策略。
- M2 macrophages-derived exosomes for osteonecrosis of femoral head treatment: modulating neutrophil extracellular traps formation and endothelial phenotype transition.
M2巨噬细胞外泌体治疗股骨头坏死：调控中性粒细胞胞外诱捕网形成和内皮表型转换。
[Bone Res] PMID: 40169566
摘要：外泌体在缺血性损伤治疗中展现潜力，但其在股骨头坏死（ONFH）中的作用机制尚不明确。本研究通过单细胞分析揭示ONFH骨坏死区细胞特征，开发了基于M2巨噬细胞外泌体（M2-Exos）的新型疗法。M2-Exos通过调控中性粒细胞与内皮细胞间表型交流（包括中性粒细胞胞外诱捕网形成和内皮表型转换）发挥疗效。进一步发现M2-Exos的治疗效应源于其富含的miR-93-5p，通过慢病毒和腺相关病毒构建的过表达模型证实，miR-93-5p既能减少中性粒细胞胞外诱捕网形成，又能增强内皮细胞血管生成能力，为ONFH治疗提供新靶点。
- Neuroprotective effect of small extracellular vesicle-mediated targeting of AMPKα2 in cerebral ischemia.
小细胞外囊泡靶向AMPKα2在脑缺血中的神经保护作用。
[Metabolism] PMID: 39961478
摘要：背景：吸烟者中风后存活率和预后优于非吸烟者的"中风悖论"现象可能与尼古丁的神经保护作用相关。本研究探讨AMPK在其中的作用及小细胞外囊泡（sEV）靶向治疗的可行性。方法：通过tMCAO模型比较尼古丁和AMPK激活剂AICAR的效应，并评估sEV递送AMPKα2显性负突变体（AMPKα2-DN）的治疗效果。结果：尼古丁通过抑制AMPK减轻脑缺血损伤并改善神经功能，该效应可被AICAR逆转。sEV-AMPKα2-DN治疗同样显示神经保护作用。结论：靶向抑制AMPKα2具有神经保护潜力，sEV介导的基因调控可能成为缺血性中风治疗新策略。
- Mesenchymal stem cell-derived small extracellular vesicles restored nasal barrier function in allergic rhinitis via miR-143-GSK3B in human nasal epithelial cells.
间充质干细胞小细胞外囊泡通过miR-143-GSK3B通路修复过敏性鼻炎鼻屏障功能。
[J Allergy Clin Immunol] PMID: 39542141
摘要：背景：鼻上皮屏障功能障碍是过敏性鼻炎（AR）的重要特征。方法：通过卵清蛋白诱导AR模型，研究间充质干细胞sEV（MSC-sEV）对鼻上皮细胞的作用及miR-143-GSK3B机制。结果：MSC-sEV可维持AR小鼠鼻屏障完整性，其效应在人类鼻上皮细胞中得到验证。机制上，MSC-sEV通过递送miR-143抑制GSK3B通路，过表达miR-143的sEV增强治疗效果。结论：MSC-sEV通过miR-143-GSK3B轴修复鼻屏障功能，展现AR治疗潜力。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
