肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，2022年新增病例达248万例，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%-85%。尽管手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗等手段不断进步，但耐药性、复发转移和严重副作用仍是临床面临的重大挑战。近年来，外泌体（Exosomes）因其独特的生物学特性，成为肺癌诊疗领域的研究焦点。外泌体由细胞分泌，携带蛋白质、核酸（如miRNA、circRNA）和脂质等生物活性物质，是细胞间通讯的关键媒介。它们不仅参与肿瘤的发生、转移和免疫逃逸，还因其高生物相容性、低毒性、长循环时间和可工程化修饰等特点，被赋予“天然药物递送载体”的潜力。
浙江大学彭丽华团队于近期发表于Journal of Nanobiotechnology的综述“Revolutionizing lung cancer treatment: harnessing exosomes as early diagnostic biomarkers, therapeutics and nano-delivery platforms”系统总结了外泌体在肺癌诊断、治疗及药物递送中的最新进展。彭丽华团队硕士生肖琦瑶为第一作者，彭丽华教授为通讯作者。文章主要从以下三个方面展开：
一、外泌体的生物发生机制
外泌体的形成是一个高度调控的过程。它们起源于细胞内吞系统，通过ESCRT（内吞体分选转运复合体）依赖机制生成。具体而言，细胞膜内陷形成早期内体，随后发育为多泡体，最终与质膜融合释放外泌体。这一过程涉及多种蛋白复合物（ESCRT-0至ESCRT-Ⅲ）和辅助蛋白（如Vps4）的协同作用。成熟的外泌体具有典型的脂质双分子层结构，表面富含CD9、CD63等四跨膜蛋白，内部则携带蛋白质、核酸（包括mRNA、miRNA、circRNA等）和脂质等多种生物活性分子。这种独特的组成使其成为细胞间通讯的重要媒介，能够通过受体-配体相互作用、膜融合或内吞等方式将信息传递给靶细胞。
图1 外泌体的结构、生物发生和细胞摄取机制
二、外泌体在肺癌中的病理学特性
在肺癌微环境中，外泌体通过促进肿瘤生长、转移、免疫逃避和化疗-放疗抵抗在肺癌进展中发挥关键作用。一方面，肿瘤源性外泌体通过传递致癌性miRNA（如miR-96、miR-21-5p）和circRNA（如circSATB2），促进肿瘤增殖、转移和化疗耐药。例如，低氧诱导的外泌体miR-23a可通过靶向脯氨酰羟化酶PHD1/2，增加HIF-1α在血管内皮细胞中的积累，从而促进肺癌血管生成。另一方面，外泌体还参与免疫逃逸过程，如NSCLC来源的外泌体PD-L1可抑制T细胞功能，而含有EGFR的外泌体则能诱导耐受性树突状细胞，帮助肿瘤逃避免疫监视。这些发现不仅揭示了外泌体在肺癌进展中的核心作用，也为开发新型诊疗策略提供了理论依据。
图2 外泌体的对于肺癌的病理学研究示意图
三、外泌体作为治疗手段的应用前景
基于对外泌体生物学特性的深入理解，研究人员开发了多种治疗策略：
1）作为诊断标志物：在诊断领域，外泌体作为“液体活检”的核心工具，展现出高稳定性、无创性和动态监测的优势。例如，血液外泌体中的miR-200b-3p和miR-3124-5p已被证实可作为早期诊断标志物。2016年，外泌体诊断推出了开创性的液体活检产品ExoDX Lung，通过从血液样本中分离和分析外泌体RNA，能够敏感、准确和实时地检测非小细胞肺癌患者的EML4-ALK突变，从而凸显了这种潜力。
图3 外泌体作为肺癌的有效诊断工具
2）作为治疗性天然药物：外泌体作为治疗手段展现出广阔的应用前景，其独特的生物学特性使其在肿瘤治疗中具有重要价值，其中，不同来源的外泌体各具特色：肿瘤细胞源性外泌体能够传递调节细胞行为的调控信号，具有相当的多功能性，特别是在癌症治疗干预领域。基质细胞源性外泌体通过调控肿瘤微环境发挥治疗作用，如骨髓间充质干细胞外泌体通过miR-193a/LRRC1轴抑制肿瘤进展；植物源性外泌体则因其天然来源和低毒性优势，通过多种机制如调控细胞周期、诱导凋亡等发挥抗肿瘤效应，如鸦胆子、生姜、柠檬等可以通过递送miRNA或激活凋亡通路（如TRAIL）发挥优异的抗肿瘤作用。
3）作为药物递送载体：外泌体的天然靶向性和载药能力使其成为理想的纳米药物载体，通过工程化改造，外泌体可高效装载化疗药物（如紫杉醇）、核酸药物（如IL-12 mRNA）等，并实现靶向递送。例如，雾化吸入的CAR-T细胞外泌体/紫杉醇复合物在肺癌模型中显示出显著疗效，工程化外泌体（如表面修饰IRGD肽或负载IL-12 mRNA）进一步增强了其肿瘤靶向性和免疫激活能力。
截至2024年8月，全球已有89项外泌体相关癌症临床试验，其中18项聚焦肺癌，涵盖诊断、疗效预测和免疫治疗。例如，基于树突状细胞外泌体（Dex）的疫苗联合化疗已进入II期试验阶段。外泌体凭借其“多面手”特性——既是疾病标志物，又是治疗剂和药物载体——正在重塑肺癌诊疗范式。未来研究将聚焦于工程化改造（如表面配体修饰）、联合疗法（如与免疫检查点抑制剂联用）及临床标准化（如分离与质控规范）。随着技术进步，“外泌体作为临床药物的时代已近在咫尺”,有望成为肺癌个性化治疗的“明日之星”，为患者带来更高效、低毒的治疗选择。
参考文献：
Revolutionizing lung cancer treatment: harnessing exosomes as early diagnostic biomarkers, therapeutics and nano-delivery platforms. J Nanobiotechnol 23, 232 (2025). https://doi.org/10.1186/s12951-025-03306-0
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