神经炎症是孤独症谱系障碍（ASD）的典型病理特征，这一过程往往伴随着小胶质细胞代谢模式从氧化磷酸化向糖酵解的关键转变，可能导致神经元损伤和功能异常。程序性死亡蛋白1（PD-1）作为重要的免疫检查点分子，虽然在肿瘤免疫治疗中已被广泛研究，但其在ASD中的免疫调节作用及机制仍不清楚。近年研究发现，间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）具有显著的免疫调节功能，在多种神经系统疾病中展现出治疗潜力。值得注意的是，MSC-EVs表面高表达PD-L1分子，这提示其可能通过PD-L1/PD-1信号通路发挥作用。然而，MSC-EVs是否通过激活PD-L1/PD-1轴来调节小胶质细胞糖酵解过程，进而改善神经炎症和孤独症样行为，目前尚未见报道。
2025年3月11日，哈尔滨医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学梁爽/武丽杰团队在Journal of Nanobiotechnology （Top期刊，IF=10.6）发表题为“Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles alleviate autism by regulating microglial glucose metabolism reprogramming and neuroinflammation through PD-1/PD-L1 interaction”的高水平文章（2025 Mar 11;23(1):201）。该研究在哈尔滨医科大学儿童发育与遗传研究省重点实验室和教育部人类遗传资源保护与疾病控制重点实验室完成，梁爽教授、武丽杰教授为文章的共同通讯作者，博士研究生秦倩为第一作者。
研究团队首先构建母体免疫激活（MIA）ASD模型小鼠，发现子代小鼠前额叶皮层（PFC）区域存在明显的糖代谢紊乱和神经炎症特征，糖酵解关键酶（HK2、LDHA）表达显著增强，促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）水平明显升高，同时小胶质细胞表面程序性死亡受体-1（PD-1）表达显著上调。基于这一发现，研究团队创新性将间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）通过鼻内给药高效递送至成年MIA子代小鼠脑内。通过免疫荧光共定位分析证实，这些表面高表达PD-L1的MSC-EVs能够高效靶向小胶质细胞，并通过PD-L1/PD-1轴发挥抗炎作用。行为学实验结果显示，经MSC-EVs干预后，其可显著改善ASD模型鼠的社交障碍、刻板行为等孤独症样核心症状。
在分子机制层面，该研究首次阐明MSC-EVs通过PD-L1/PD-1信号轴发挥治疗作用的分子途径。具体而言，MSC-EVs表面的PD-L1与PFC区域小胶质细胞表面的PD-1结合后，能够显著抑制下游ERK/HIF-1α信号通路的激活，进而抑制糖酵解过度激活导致的乳酸和促炎因子释放。为验证这一机制，研究团队采用双重验证策略：一方面通过药理学方法（抗PD-1抗体阻断），另一方面采用遗传学手段（小胶质细胞特异性PD-1敲减），结果均显示MSC-EVs的治疗效果被显著削弱以及ASD样行为恶化。特别值得注意的是，使用PD-L1基因敲减的MSC-EVs进行治疗时，其对神经炎症、糖代谢异常及行为缺陷的改善作用也明显减弱，这一结果进一步证实PD-L1/PD-1相互作用是该治疗策略的关键分子机制。
这项研究具有重要的理论创新性和临床转化价值：首次阐明PD-L1/PD-1信号轴通过调控小胶质细胞糖代谢重编程参与ASD疾病的新机制，揭示MSC-EVs经由ERK/HIF-1α信号轴可改善神经炎症和能量代谢紊乱的双重治疗效应。这些发现不仅为深入理解ASD的“免疫-代谢”机制提供了新视角，更重要的是：1）确立了PD-L1/PD-1信号轴作为ASD治疗的潜在靶点；2）验证了MSC-EVs治疗策略的临床转化潜力；3）提出了通过调节“神经免疫-代谢网络”治疗ASD的新思路。该研究为开发具有精准调控特性的ASD治疗药物奠定了坚实的理论基础，并为临床转化提供了可靠的实验依据。
参考文献：
Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles alleviate autism by regulating microglial glucose metabolism reprogramming and neuroinflammation through PD-1/PD-L1 interaction. Journal of Nanobiotechnology. 2025 Mar 11;23(1):201. doi.org/10.1186/s12951-025-03250-z.
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