本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家，第1篇问介绍了肿瘤细胞通过细胞外囊泡传递琥珀酸来改变肿瘤相关巨噬细胞的代谢；第2篇文章介绍了COMMD3 缺失会促进溶酶体蛋白通过细胞外囊泡释放；第3篇文章介绍了肠道双歧杆菌来源的细胞外囊泡调控抗PD-1肿瘤免疫治疗；第5篇文章介绍了一种基于细胞外囊泡RNA的成像分析策略；第8篇文章介绍了年轻供体血液来源细胞外囊泡能够缓解骨质疏松。
- Succinate-loaded tumor cell-derived microparticles reprogram tumor-associated macrophage metabolism.
载有琥珀酸的肿瘤细胞衍生微粒重编程肿瘤相关巨噬细胞代谢。
[Sci Transl Med] PMID: 40203081
摘要：肿瘤微环境通常诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化为 M2 样表型，从而抑制抗肿瘤免疫反应。这一过程受代谢重编程显著影响；然而，如何通过代谢重塑将 TAM 重新训练为抗肿瘤表型仍具挑战性。本研究揭示，负载琥珀酸的肿瘤衍生微粒（SMP）可重塑 TAM 的代谢状态。SMP 通过增强糖酵解并以蛋白质琥珀酰化依赖的方式抑制三羧酸（TCA）循环，促进巨噬细胞向 M1 样表型极化。机制上，SMP 将琥珀酸递送至线粒体和细胞核，导致乳酸脱氢酶 A（Ldha）启动子区域的异柠檬酸脱氢酶 2（IDH2）和组蛋白 H3K122 发生琥珀酰化。本研究为 TAM 极化提供了新方法，即利用载有内源性代谢物的细胞膜衍生微粒，这一平台可广泛应用于基于翻译后修饰的肿瘤免疫治疗。
- Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson's disease risk.
指挥官复合物调控溶酶体功能并与帕金森病风险相关。
[Science] PMID: 40209002
摘要：GBA1 基因变异导致溶酶体葡萄糖脑苷脂酶（GCase）活性降低，是帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）的常见风险因素。GBA1 基因变异的不完全外显率提示，其他基因也参与了 PD 和 DLB 的发生发展。通过全基因组 CRISPR 干扰筛选，我们鉴定出铜代谢 MURR1 结构域蛋白 3（COMMD3），它是 COMMD/卷曲螺旋结构域蛋白 22（CCDC22）/CCDC93（CCC）和Commander 复合物的组成部分，可调节 GCase 和溶酶体活性。COMMD3 缺失会促进溶酶体蛋白通过细胞外囊泡释放，导致其向内溶酶体转运受损，从而引发溶酶体功能障碍。Commander 基因家族中的罕见变异与帕金森病风险增加相关。因此，COMMD 基因及其相关复合物通过调控溶酶体稳态，可能在帕金森病及其他溶酶体功能障碍相关神经退行性疾病中发挥重要作用。
- Gut commensal Bifidobacterium-derived extracellular vesicles modulate the therapeutic effects of anti-PD-1 in lung cancer.
肠道共生双歧杆菌来源的细胞外囊泡可调控抗PD-1疗法对肺癌的治疗效果。
[Nat Commun] PMID: 40221398
摘要：肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因。尽管抗程序性死亡受体1及其配体1（PD-1/L1）等免疫疗法已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗手段，但许多患者并未从中获益。近期研究表明，通过调节肠道菌群可增强抗肿瘤免疫反应，但肠道菌群如何远程影响肺癌微环境并调控免疫治疗反应仍存在争议。本研究发现，共生双歧杆菌来源的细胞外囊泡（Bif.BEVs）能够调节抗PD-1疗法在NSCLC中的疗效。这些Bif.BEVs主要通过动力蛋白依赖的内吞作用被肺癌细胞摄取，并通过TLR4-NF-κB通路上调PD-L1的表达。此外，Bif.BEVs能有效穿透小鼠肠道和患者来源的肺癌类器官。通过口服灌胃给药，Bif.BEVs可在小鼠肿瘤中富集。在同基因小鼠模型中，Bif.BEVs通过调节关键细胞因子、免疫反应和致癌通路，并增加肿瘤浸润性CD8+T细胞，显著增强抗PD-1抗体的抗肿瘤作用。该研究揭示了Bif.BEVs与肿瘤微环境之间的联系，为解释肠道菌群如何影响免疫治疗反应（尤其是远离肠道的肿瘤）提供了一种新机制。
- Protein disulfide isomerase-enriched extracellular vesicles from bladder cancer cells support tumor survival and malignant transformation in the bladder.
膀胱癌细胞中富含蛋白质二硫键异构酶的细胞外囊泡可促进肿瘤存活和恶性转化。
[Oncogene] PMID: 40216967
摘要：膀胱癌（BC）患者的高复发率与癌症场效应有关，这种效应部分由细胞外囊泡（EV）释放的促肿瘤物质介导，但其具体机制尚不明确。蛋白质二硫键异构酶（PDIA1）能催化二硫键形成并缓解内质网（ER）应激，可能支持肿瘤存活。本研究发现，当PDIA1表达下调时，BC细胞在ER应激下存活率更高。这些细胞通过EV介导的PDIA1释放维持其稳态水平。长期暴露于富含PDIA1的BCEV中，尿路上皮细胞会诱发氧化应激和DNA损伤，最终导致恶性转化。EV转化的细胞表现出与氧化损伤相关的DNA损伤模式，且PDIA1是EV中的关键致瘤物质。对BC复发组织的微阵列分析证实，肿瘤复发与PDIA1及ER应激水平显著相关。这些结果表明，癌细胞通过EV选择性清除氧化的PDIA1，而这些EV会诱导受体尿路上皮细胞发生氧化应激和恶性转化，从而增加复发风险。
- FRET imaging of glycoRNA on small extracellular vesicles enabling sensitive cancer diagnostics.
基于小细胞外囊泡糖RNA的FRET成像技术实现高灵敏度癌症诊断。
[Nat Commun] PMID: 40210865
摘要：糖基化RNA（glycoRNA）是一类新发现的膜相关糖分子，其功能和临床价值因检测方法有限而尚未明确。本研究开发了一种双重识别Förster共振能量转移（drFRET）策略，利用核酸探针检测N-乙酰神经氨酰酸修饰的RNA，能够从极少量生物流体（10 μl）中对小细胞外囊泡（sEV）上的glycoRNA进行高灵敏度和选择性分析。通过drFRET技术，研究人员从7种癌细胞系中鉴定出5种普遍存在的sEV glycoRNA。在包含100名患者（6种癌症类型及非癌症对照）的队列中，sEV glycoRNA图谱区分癌症与非癌症的准确率达100%（95%置信区间），对特定癌症类型的分类准确率达89%。此外，drFRET揭示了sEV glycoRNA与Siglec蛋白和P-选择素的特异性相互作用，这对sEV的细胞内化至关重要。drFRET技术为sEV glycoRNA的成像和功能分析提供了多功能且灵敏的平台，具有广阔的临床应用前景。
- Circulating extracellular vesicles protein expression for early prediction of platinum-resistance in high-grade serous ovarian cancer.
循环细胞外囊泡蛋白表达用于高级别浆液性卵巢癌铂类耐药的早期预测。
[Oncogene] PMID: 40210758
摘要：高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的铂类耐药与不良预后密切相关。尽管初始铂类化疗反应率较高，但15-20%的患者表现为原发性耐药，几乎所有复发患者最终都会出现铂类耐药。目前尚缺乏有效的预测性或诊断性生物标志物。本研究利用基于细胞外囊泡（EV）的方法，鉴定了HGSOC铂类耐药的候选生物标志物。通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析发现，铂类耐药（PR）与铂类敏感（PS）HGSOC患者的EV蛋白TMEM205和CFH存在差异表达。这些蛋白的表达在PR细胞系和临床相关小鼠模型中均得到验证。基于患者血清样本的分析进一步证实，EV CFH和EV TMEM205对PR的诊断效能优异，受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为0.95和0.84。与传统血清标志物（如Ca125）相比，EV TMEM205和CFH表现出显著优势，可作为非侵入性生物标志物用于HGSOC铂类耐药的早期检测。此外，联合生物标志物的AUC达0.973，真阳性率为0.938，假阳性率为0.062。将这一多蛋白组合与现有标志物结合可进一步提高诊断准确性。血清EV CFH和TMEM205是预测HGSOC铂类耐药的有前景的生物标志物，并可能为化学耐药机制的研究提供新靶点。
- Engineered extracellular vesicles with surface FGF21 and enclosed miR-223 for treating metabolic dysfunction-associated steatohepatitis.
设计具有表面 FGF21 和包裹 miR-223 的工程化细胞外囊泡，用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎。
[Biomaterials] PMID: 40209593
摘要：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种进展性肝病，其发病机制复杂，需采用联合治疗而非单一疗法。细胞外囊泡（EV）具有高效的肝脏递送能力，且可通过基因工程改造携带多种治疗物质，是一种极具前景的药物载体。本研究通过基因工程改造 EV，使其表面表达成纤维细胞生长因子 21（FGF21），并包裹 miR-223（223/F-EV），旨在分别改善脂肪变性以及减轻炎症和纤维化。将 223/F-EV 作用于人肝细胞系后，可显著降低脂质沉积、炎症和纤维化标志物的基础水平及诱导水平。此外，使用 FGF21 阻断抗体或 miR-223 抑制剂可有效减弱 223/F-EV 的疗效，证实了 FGF21 和 miR-223 的关键作用。在胆碱缺乏、L-氨基酸定义的高脂饮食（CDAHFD）喂养的小鼠模型中，静脉注射 223/F-EV 显示出肝脏优先递送特性，并显著改善 MASH 表型，且未影响骨密度，与传统 FGF21 治疗形成鲜明对比。综上，223/F-EV 通过靶向递送 FGF21 和 miR-223 至肝脏，从多途径延缓 MASH 进展，具有显著的战略优势。本研究为工程化 EV 作为治疗 MASH 的变革性方法奠定了坚实基础。
- Exosomes from young plasma stimulate the osteogenic differentiation and prevent osteoporosis via miR-142-5p.
年轻血浆外泌体通过 miR-142-5p 促进成骨分化并预防骨质疏松。
[Bioact Mater] PMID: 40206195
摘要：骨质疏松症（OP）是一种多因素代谢性骨病，多见于老年人群，尤其是绝经后女性。然而，传统抗骨质疏松药物常伴随不良副作用，限制了其长期应用。本研究表明，源自年轻和年老健康人血浆的外泌体可显著增强间充质干细胞（MSC）的增殖和迁移能力。此外，外泌体治疗可提高碱性磷酸酶（ALP）活性，促进 MSC 矿化，并减少体外破骨细胞数量。静脉注射这些外泌体后，其可在骨组织中富集。体内实验显示，在卵巢切除（OVX）诱导的骨质疏松大鼠模型中，外泌体通过促进骨形成和抑制破骨细胞分化发挥抗骨质疏松作用。值得注意的是，年轻健康人血浆来源的外泌体抗骨质疏松效果更显著。miRNA 测序分析显示，年轻组外泌体中 miR-142-5p 的表达显著高于老年组。过表达 miR-142-5p 可重现年轻外泌体的促成骨作用，而下调 miR-142-5p 则抑制 MSC 成骨分化。抑制 miR-142-5p 可逆转年轻外泌体的抗骨质疏松效应。此外，ZFPM2 是 miR-142-5p 参与骨质疏松调控的潜在靶点。本研究揭示了血浆外泌体的抗骨质疏松机制，为临床治疗提供了新策略。
- MiR-146a engineered extracellular vesicles derived from mesenchymal stromal cells more potently attenuate ischaemia-reperfusion injury in lung transplantation.
miR-146a 修饰的间充质基质细胞来源细胞外囊泡可更有效减轻肺移植缺血再灌注损伤。
[Clin Transl Med] PMID: 40195092
摘要：背景：肺移植（LTx）供体肺短缺的主要原因是缺血再灌注损伤（IRI），这是原发性移植物功能障碍（PGD）的关键诱因。NLRP3 炎症小体活化在 IRI 发生中起核心作用。尽管人脐带间充质基质细胞来源的细胞外囊泡（hucMSC-EV）已显示出缓解急性肺损伤的潜力，但其对肺移植中 NLRP3 活化的影响尚不明确。方法：本研究通过雾化递送工程化 hucMSC-EV 以减轻大鼠 LTx 模型中的 IRI。利用大鼠原位LTx 模型和细胞冷藏再灌注模型评估 hucMSC-EV 的治疗效果。通过 RNA 测序、单细胞测序、免疫荧光和蛋白质印迹技术分析 NLRP3 炎症小体活化及炎症反应。结果：雾化 hucMSC-EV 可被肺泡巨噬细胞（AM）高效摄取，显著减轻肺损伤并改善移植肺氧合功能。机制上，过表达 miR-146a 的工程化 hucMSC-EV 通过靶向 IRAK1/TRAF6/NF-κB 通路更有效抑制 NLRP3 炎症小体活化，降低 IL-1β、IL-18 等炎症因子水平。这些发现凸显了 miR-146a 修饰 EV 在调控先天免疫反应以缓解 IRI 中的潜力。结论：雾化递送工程化 hucMSC-EV 可通过抑制 NLRP3 炎症小体活化有效减轻肺移植 IRI，为改善供体肺保存及移植预后提供了新思路。
- Intranasal Delivery of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)-Loaded Small Extracellular Vesicles for Treating Acute Spinal Cord Injury in Rats and Monkeys.
经鼻递送载有脑源性神经营养因子（BDNF）的小细胞外囊泡治疗大鼠和猴急性脊髓损伤。
[J Extracell Vesicles] PMID: 40194993
摘要：除手术减压外，神经保护和减轻神经炎症对急性脊髓损伤（SCI）至关重要。本研究从过表达 BDNF 的永生化间充质干细胞中制备了小细胞外囊泡（sEV），并评估了经鼻给药 BDNF-sEV 治疗急性 SCI 的效果。在培养神经元中，BDNF 负载增强了 sEV 促进的神经突生长。经鼻给药后，mCherry 标记的 sEV 可转运至大鼠和猴的受损脊髓，并被神经元优先摄取。在急性 SCI 大鼠中，BDNF-sEV 可降低胶质细胞反应性和促炎因子水平，增强神经元存活和血管生成，促进轴突再生，延缓腰椎运动神经元萎缩，并改善运动功能。与 sEV 相比，BDNF-sEV 表现出更强的神经修复和功能恢复作用。机制上，BDNF-sEV 通过激活 BDNF/TrkB 信号通路发挥作用。在急性 SCI 猴模型中，BDNF-sEV 进一步证实可抑制胶质细胞活化、提高脑脊液 BDNF 水平、促进神经网络重构，并改善行为学和电生理功能。综上，经鼻递送BDNF-sEV 结合了 sEV 和 BDNF 的双重治疗优势，是急性 SCI 临床治疗的潜在选择。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
