喜树碱类药物是细胞毒类药物的重要代表，也是当前临床使用最为广泛的一类细胞毒类药物，在肿瘤临床治疗中占有不可替代的重要地位。中科院上海药物所多年来致力喜树碱类药物的抗肿瘤新药研发，自主研发的喜树碱类候选新药希明替康目前正在进行临床Ib期研究。已经完成的临床Ia期试验显示，希明替康人体耐受性好、安全性高、低剂量显效、安全窗口广，显示出极富潜质的应用前景。然而，与其它的细胞毒类药物一样，喜树碱类药物严重的毒性问题极大地制约了其临床应用。其中，迟发性腹泻是喜树碱类药物最严重的毒性反应，临床发生率高达40%，且个体差异大，严重者可致患者死亡。一直以来，因机制不明，目前在临床上仅能在腹泻发生之后采用对症治疗的手段，收效甚微，严重制约药物临床获益。
针对上述问题，中科院上海药物所肿瘤药理团队在大力推进自主新药研发的同时，与上海生命科学研究院孙兵研究员课题组合作，开展了喜树碱类药物的毒性机制研究，旨在为喜树碱类药物的个性化治疗提供依据。研究发现喜树碱类药物能引起肠道上皮细胞释放双链DNA（dsDNA），后者被外泌体携带（exosome）进入微环境的固有免疫细胞，激活AIM2介导的炎症小体反应，导致肠道局部炎性损伤，是喜树碱类药物所致腹泻的核心机制。基于该机制，研究采用临床样本证实dsDNA是喜树碱类药物的毒性标志物。该研究首次揭示喜树碱毒性机制，发现喜树碱类药物的毒性标志物和缓解毒性发生的联合用药方案，为临床规避毒性发生，增加临床获益提供理论依据，也为细胞毒类药物的个性化治疗提供重要的理论依据。
该研究工作于2017年4月14日在线发表在国际知名期刊《细胞研究》（Cell Research）。研究得到了中国科学院战略性先导科技A类专项“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”的支持，以及国家自然科学基金委和科技部有关项目的资助。
文章链接：https://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr201754a.html
喜树碱类药物毒性机制模式图
