本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家，第1篇主要介绍了一种增强抗体进入细胞发挥功能的策略，这一策略同样可用于外泌体药物递送；第5篇介绍了let-7作为标志物的研究，并发现在该研究中血浆细胞外囊泡检测let-7并不优于全血浆，这值得引起研究者的注意；其余文章也不错，请大家各取所需。相关文章的原文都在论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载。
1. Cytosolicantibody delivery by lipid-sensitive endosomolytic peptide.利用脂质敏感性的内体裂解肽实现抗体的胞内递送过程。 [Nat Chem] IF=27.89 PMID：28754944
摘要：使用抗体靶向细胞内靶点的主要障碍之一是如何使其从内体释放到细胞质中。在本文中，我们介绍了通过使用一种衍生自蜘蛛毒液肽M-lycotoxin的内分解肽将蛋白质（包括抗体）递送到细胞中的方法。我们通过将一个或两个谷氨酸残基引入蛋白的疏水性表面来开发这种递送肽。研究过程中筛选到一种使用谷氨酸取代亮氨酸（L17E）的肽，它显示出将内体内抗体（免疫球蛋白G（IgGs））释放到细胞质中的能力。该肽对膜扰动的主要机制是通过选择性吸附带负电荷的内体质膜来实现的，并且该肽还可通过诱导巨噬细胞增多来促进摄取。进一步验证试验过程中我们通过使用核糖体失活蛋白（saporin），Cre重组酶和IgG细胞内递送试验证实了该方法可靠性，其导致细胞溶质蛋白的特异性标记并随后抑制糖皮质激素受体介导的转录。我们还展示L17E肽介导的外泌体包裹的蛋白质的胞质递送。
PS：发表在nature上的重磅技术文章。使用抗体靶向特定抗原用于治疗疾病是近些年比较热门的研究方向，同时也是目前已经在临床应用的治疗手段。在肿瘤治疗的药物中就有不少是单抗类药物。但是抗体类药物的使用存在一定的限制，如仅可靶向细胞表面蛋白等，如何靶向胞内蛋白是一个困难重重的课题。近些年，外泌体的兴起使得利用外泌体递送药物的研究预发火热，但如何提高外泌体携带药物向细胞的递送效率也是摆在学者面前的一个难题。该文章所带给大家的策略也许可以改善目前抗体类药物对胞内蛋白效果不佳的现状，同时提升外泌体递送药物的效率。通过一个肽来提升内体向细胞质释放内容物的效率便是这篇文章所做的工作，感兴趣的朋友可以读一读。
2. Dynamicsof plasma membrane surface related to the release of extracellular vesicles bymesenchymal stem cells in culture.培养中的间充质干细胞细胞质膜表面细胞外囊泡释放相关的凸起动态变化。 [Sci Rep]IF=4.26 PMID：28754913
摘要：由间充质干细胞（MSC）释放的细胞外囊泡（外来体和脱落囊泡）被认为是具有与其亲本细胞相当的治疗潜力的，无细胞替代物。脱落囊泡起源于细胞表面上的凸起，但是关于它们的释放量或如何刺激它们的释放目前还知之甚少。我们使用原子力显微镜（AFM）来跟踪活体脂肪组织衍生的MSC中凸起的形成动力学。 AFM图像显示，通常，MSC细胞表面上呈现数百个纳米尺寸的凸起，寿命为10-20分钟。扫描电子显微镜进一步确认了这些凸起的存在，并显示在细胞形成丝状足过程中也会形成凸起。体外培养的细胞释放的细胞外囊泡与AFM观察到的细胞表面凸起具有相似的尺寸。通过AFM评价刺激MSC中细胞外囊泡分泌的两种处理（孕酮或PDGF-BB）对细胞表面的凸起数量的影响。结果显示随着刺激处理细胞表面的凸起数目会增加。
PS：一篇介绍间充质干细胞表面凸起形成细胞外囊泡的动态变化过程的文章，虽然文章所提供的新知不多，但为我们展现了细胞外囊泡在形成过程中的动态变化，同时也介绍了孕酮及PDGF-BB对细胞外囊泡形成的影响。
3. Tumor-derivedexosomes modulate PD-L1 expression in monocytes.肿瘤来源的外泌体调节单核细胞中PD-L1的表达。 [Sci Immunol] IF=? PMID：28754746
摘要：在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，单核细胞和巨噬细胞会向促肿瘤表型转变，这一过程包括肿瘤支持细胞因子的释放和免疫抑制分子的表达，如程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）。为了理解CLL中驱动的单核细胞和巨噬细胞向促肿瘤表型转变的分子机制，我们评估了癌细胞来源的外泌体与单核细胞进行交互通讯在其中的作用。我们对CLL来源的外泌体进行了的RNA测序和蛋白质组学分析，并鉴定得到了非编码Y RNA—— hY4。与健康供体样本相比，hY4在CLL患者的血浆外泌体中呈现明显的富集状态。将CLL衍生的外泌体或hY4单独转入单核细胞中能够导致关键的CLL相关表型，如细胞因子的释放，例如CCL2、CCL4和IL-6，以及PD-L1的表达。这些反应在Toll样受体7（TLR7） - 缺陷型单核细胞中不存在。这表明exosomal hY4可以作为TLR7信号传导的驱动因素。使用药物抑制内源性TLR信号能够在体外导致单核细胞活化显着降低，在体内导致CLL进展减缓。我们的研究结果表明，外泌体介导的非编码RNA转移到单核细胞通过PD-L1的表达协助癌症相关的炎症进展和免疫逃逸。
PS：我们也紧跟热点，推荐大家一篇关于外泌体携带Y RNA刺激PD-L1表达，影响癌症进展的paper，前些日子公众号内做过一个推送，关注可以查看8月1日的推送。
4. Extracellularvesicles in liver pathobiology: Small particles with big impact. 细胞外囊泡与肝脏病理：小个头有大作用。 [Hepatology]IF=11.71 PMID：27628960
摘要：细胞外囊泡（EVs）是由细胞释放到细胞外环境中的纳米尺寸的具膜囊泡。细胞外囊泡被认为在细胞-细胞通讯中发挥着关键作用。细胞外囊泡包裹着蛋白质，脂质和核酸等形式的内容物，它们能够作为将携带的生物活性分子从供体细胞运送到受体或靶细胞的载体。细胞外囊泡在生理和病理条件下都被细胞所释放并对靶细胞产生广泛的作用。这篇综述文章介绍了在特定肝脏疾病背景下细胞外囊泡的生物发生，分泌，内容物与靶细胞相互作用等方面的研究进展。具体来说，本文强调了细胞外囊泡在非酒精性脂肪性肝炎，酒精性肝病，病毒性肝炎，胆管肉瘤和肝胆管恶性肿瘤中的多种作用。肝病往往导致细胞外囊泡的释放量增加及细胞外囊泡内容物成分的变化，他们以驱动着疾病发病。有鉴于此，细胞外囊泡可能代表了肝脏疾病治疗性干预的潜在靶点。由于细胞外囊泡内容物成分的变化可能反映了潜在的疾病状况，所以循环系统中的细胞外囊泡具有成为液体活检诊断和预后判断生物标志物的潜力。离体修饰或合成的细胞外囊泡可以被设计为治疗性纳米载具。最后，我们强调需要在该领域进行进一步的研究，以了解细胞外囊泡如何影响着肝脏疾病。
PS：肝脏疾病中的外泌体是目前外泌体领域的一个比较热的方向，国内也有多个研究组在这一领域发表了高质量的研究成果，这篇综述汇总了近年来外泌体与肝脏疾病的研究进展，感兴趣的可以读一读。
5. Circulatinglet-7 levels in plasma and extracellular vesicles correlate with hepaticfibrosis progression in chronic hepatitis C. 血浆和细胞外囊泡中let-7的水平与丙型肝炎肝纤维化进展相关。 [Hepatology]IF=11.71 PMID：27227815
摘要：这项研究的目的是确定循环系统中微小RNA（miRNA）水平与慢性丙型肝炎（CHC）的疾病进展之间是否存在关联，细胞外囊泡（EV）与血浆两者中哪一个用于miRNA检测效果更好，哪一个与肝脏miRNA表达的相关性更佳。我们先后研究具有数十年跟踪数据的130例CHC患者。我们使用具有2578个探针组的miRNA芯片分析了血浆中的miRNA谱，结果显示在健康个体和CHC患者之间差异表达的miRNA有323个，但仅有6个能够区分轻度与重度慢性肝炎的患者。最后我们将let-7a / 7c / 7d-5p和miR-122-5p确定为疾病进展的候选预测因子。初次肝活检横断面分析与候选miRNA丰度对比显示let-7a / 7c / 7d-5p（let-7s）水平降低与晚期组织学肝纤维化分期及其他纤维化标志物相关，而miR-122-血浆中5p水平与炎症活动呈正相关，但不与纤维化相关。在鉴别肝脏纤维化时测量细胞外囊泡中的let-7s水平并不优于完整血浆。 60例配对肝活检患者的纵向分析显示血浆中的let-7s水平伴随纤维化的进展而显着下降。但是循环的let-7s水平与肝脏中的水平并不一致。综上所述，在筛选的所有miRNA中，let-7家族与CHC中的肝纤维化呈现最佳相关性。与纤维化4指数相比，血浆中let-7s水平的单一测定对肝纤维化诊断没有更优越的预测价值，但成对纵向样本中let-7s下降的比例与纤维化进展相关。信号通路分析表明，低水平的let-7可能通过调控肝星状细胞中转化生长因子β信号传导来影响肝纤维的发生。
PS：一篇生物标志物筛选的文章，文章介绍了let-7家族作为丙型肝炎肝纤维化标志物。这篇研究发现let-7在细胞外囊泡中的水平用于预测肝硬化并不优于全血浆检测。也算是给火热的细胞外囊泡标志物筛选浇一盆冷水，让大家冷静一下吧。这篇文章值得大家了解一下。
6. Exosomes:A Rising Star in Falling Hearts. 外泌体：心脏衰竭领域冉冉升起的新星。 [Front Physiol]IF=4.03 PMID：28751864
摘要：虽然外泌体以前被认为是释放细胞中无用成分的机制，但近些年来越来越多的证据表明它们在细胞间信息传递中发挥着重要的作用。它们通过携带可以调节靶细胞行为的核酸，蛋白质和脂质来促进细胞间通讯。最近的研究表明，外泌体广泛参与多种心血管疾病（CVD）的进展，如心肌梗塞，心肌病，肺动脉高压等。在这里，我们总结了外泌体携带的分子（主要是微RNA和蛋白质）对心脏功能的影响，以分析其作为CVD中生物标志物或治疗剂的潜在应用。。
PS：有没有被hzangs的翻译所折服，冉冉升起的新星哈哈哈。言归正传，外泌体在心脏相关疾病的诊治方面研究十分多，这是一篇综述介绍了目前的一些进展。
7. Exosomesbind to autotaxin and act as a physiological delivery mechanism to stimulateLPA receptor signalling in cells.外泌体结合autotaxin发挥递送LPA到细胞表面LPA受体并激活下游信号的作用。 [J Cell Sci]IF=4.71 PMID：27557622
摘要：负责产生脂质受体激动剂溶血磷脂酸（LPA）的溶血磷脂酶（ATX;又称为ENPP2）是分泌酶。在本文中，我们研究发现ATX一旦分泌，它可以结合在细胞释放的外泌体表面。结合在外泌体表面的ATX具有催化活性，它可以携带生成的LPA。一旦与细胞结合，通过特异性整合素相互作用，ATX能够释放LPA激活细胞表面识别LPA的G蛋白偶联受体;利用受体拮抗剂Ki1642分析发现，参与这一过程的LPA受体是LPAR1和LPAR3。LPA与相应受体结合能够刺激下游信号，包括AKT的磷酸化以及有丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化，细胞内储存的Ca2 +释放和细胞的迁移。我们的研究揭示了外泌体携带负载有LPA的ATX有效地将脂质激动剂递送到细胞表面受体以促进信号传导的这一新方式。我们认为，这是ATX-LPA信号在生理学上发挥功能的一种重要手段。
PS：外泌体携带有不同种类的蛋白，这些蛋白在正常生理过程中的作用并不清晰，本文则阐述了其中一种外泌体携带的蛋白autotaxin在特定生理条件下的功能作用。
8. Roleof exosomes in the protection of cellular homeostasis. 外泌体在维护细胞内稳态中发挥的作用。 [Cell Adh Migr]IF=3.87 PMID：27875097
摘要：由于它们能够在远距离细胞之间传递蛋白质，脂质和遗传物质，因此外泌体在促进受体细胞的表型改变，调节免疫应答，细胞迁移，癌症转移或神经变性疾病中神经毒性蛋白质聚集体的扩散等诸多方面发挥着作用。除了细胞间通讯，外泌体生物发生和释放允许快速释放特定的化合物组分，这一能力赋予细胞在应激或病理状态下不同于传统机制的方式来应对蛋白质，脂质或RNA的稳态变化。本文中，我们回顾了由溶酶体系统引起的不同质量控制机制的双重作用以及控制降解或分泌决定的多种情况。外泌体释放与不同细胞降解机制之间的交互通讯为多种生理和病理状况提供了额外的保护机制，这些机制保持了细胞的完整性和内平衡。
PS：这个翻译有点拗口，这是一篇综述文章，文章主要介绍了外泌体在维持细胞内各种组分稳态方面的作用。例如通过外泌体释放特定的分子来达到降低胞内该分子水平的目的。综述从一个相对不受关注的角度理解外泌体的作用，值得大脚了解一下。
9. Syntenin:Key player in cancer exosome biogenesis and uptake? Sytenin：外泌体合成和摄取过程中的关键参与者？ [Cell Adh Migr]IF=3.87 PMID：27589080
摘要：由于在基础和临床研究中发现其广泛参与肿瘤的“龛”结构调控，肿瘤-基质细胞交互通讯等过程，外泌体近些年引起了广泛的关注。大量的证据表明在肿瘤的进展过程中，外泌体的释放、成分变化和功能影响对肿瘤的发生发展发挥着重要作用。在分子水平上，外泌体的生物发生和摄取机制远未被理解。近期的研究表明了细胞中的适配体蛋白syntenin在特定的外泌体形成和内容物装载过程中发挥着重要作用。在本文中，我们回顾了最近的一些工作和一些未发表的数据，总结了在外泌体的摄取过程中，sytenin和syndecan（SDC）硫酸乙酰肝素蛋白聚糖可能发挥的作用。
PS：外泌体的合成和摄取机制是目前比较欠缺的研究方向，这些过程中很多问题还没有解释清楚。这篇小综述总结了syntenin在外泌体合成和摄取过程中的作用，关注的朋友可以读一读。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
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