线粒体DNA（mtDNA）的水平转移及其在介导抵抗治疗中和逃脱休眠中的作用从未有过研究。来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员主导的一个团队从激素治疗耐药（HTR）转移性乳腺癌患者的循环细胞外囊泡（EVs）中确定了完整的线粒体基因组。研究人员建立了HTR转移性肿瘤的异种移植模型，发现该肿瘤特征是外周循环中的EV中含有mtDNA。此外，这些人HTR细胞会摄取宿主（鼠）来源的mtDNA，促进雌激素受体非依赖性氧化磷酸化（OXPHOS）。功能研究鉴定了癌相关成纤维细胞（CAF）分泌的EV（来自患者和异种移植模型）的整个基因组mtDNA作为该表型的介质。具体来说，激素治疗（HT）的细胞或者利用CAF来源的mtDNAhi-EV治疗后的代谢休眠细胞能够逃脱体外和体内代谢休眠并造成HTR肿瘤。此外，该表型还与EV mtDNA的摄取有关，特别是在肿瘤细胞中的干细胞样细胞中，EV mtRNA的表达和OXPHOS的恢复与EV mtDNA的摄取密切相关。
图：基质细胞来源的EV含有线粒体DNA
（A）从HTR和HTS荷瘤小鼠分离的循环EV DNA中的m-mtDNA拷贝数（ND1基因）的qPCR结果。 （B）从mCAFs分离的EV的电子显微镜和NanoSight分析。（C）通过mCAF衍生的EV的定量质谱鉴定出有代表性的外泌体蛋白质。 （D）从mCAF和人骨髓基质细胞分离的EV中，通过qPCR的mtDNA/nDNA水平的比±DNase0处理以消除外源DNA的污染。 （E）来自mCAF衍生的EVs的蔗糖纯化后的mtDNA和nDNA的示意图和代表性的PCR凝胶电泳。在提取EV-DNA之前，通过DNase消化去除游离DNA。 （F）来自HS27a EVs的mtDNA水平和细胞的绝对拷贝数。 （G） long-range PCR（三个连续的扩增区域，编码来自EVs DNA的16-kbp mtDNA基因组）的示意图和代表性凝胶电泳图像（H）ND1基因的DNA序列的电泳图显示HS27a细胞和EV之间的保守突变。
参考文献：Sansone P, Savini C, Kurelac I, Chang Q, Amato LB, Strillacci A, Stepanova A, Iommarini L, Mastroleo C, Daly L, Galkin A, Thakur BK, Soplop N, Uryu K, Hoshinob A, Norton L, Bonafé M, Cricca M, Gasparre G, Lyden D, Bromberg J. (2017) Packaging and transfer of mitochondrial DNA via exosomes regulate escape from dormancy in hormonal therapy-resistant breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA 114(43):E9066-E9075.
