多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）是中枢神经系统的一种自身免疫性疾病，其中炎性CD4阳性的辅助性T细胞1（Th1）和Th17细胞是罪魁祸首。在小鼠中，最初研究认为CD4+ CD25+ T细胞来源的Foxp3+调节性T细胞（Treg）能够抑制炎症性T细胞的增殖和功能，从而防止自身免疫性疾病的发生。中断炎症和调节性T细胞之间的平衡可能会成为揭示MS发病机制的基础。之前的研究发现，MS患者外周血中的CD4+ CD25+ CD127- Foxp3+ 的Treg细胞的比例减少，MS患者CD4+ CD25+ Foxp3+的Treg细胞功能受损。然而，Treg细胞改变的潜在机制尚不清楚。
微小RNA（miRNA）作为非编码RNA，通过抑制信使RNA（mRNA）的翻译而作为基因表达的转录后调节作用。先前的研究已经揭示了miRNA在辅助性T细胞的分化和功能中的关键功能。在炎性细胞群体或自身免疫性疾病的病理样本中有被发现循环miRNA的改变。 MiRNA可以存在于外泌体中，即直径小于150nm的细胞外囊泡（EV）。外泌体可以通过基因调控来影响靶细胞，该基因调控可以由miRNA转移介导。外泌体可以从各种类型细胞分泌到循环中，并被递送到整个身体的靶细胞中。外泌体的基因调控，其中外泌体的miRNA对受体细胞中的靶基因发挥直接作用，被认为是细胞间通讯的一种形式，这不同于细胞因子和细胞表面分子的传统通讯方式。外泌体参与包括癌症和神经退行性疾病在内的各种人类疾病中，并得到了很多证明。大约有100个miRNA已经被证明在多种组织，包括来自MS患者的脑、血液和脑脊髓液中失调，但是对于这些miRNA中有病理学作用的只有一小部分有过报道。另外，MS中尚未研究外泌体miRNA功能。
在这项研究中，研究人员从MS患者的血液中分离出循环的外泌体，并评估这些含有miRNA的外泌体在MS中具有的潜在的致病功能。研究人员发现来自MS患者的外泌体（MS-exosome）可以选择性地影响IFN-γ- IL-17A- Foxp3+ CD4+ Treg细胞。 MS患者中MS-exosome中的几种miRNA比来自健康志愿者的外泌体更丰富。在MS患者中，let-7i可通过抑制胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）和转化生长因子β1受体（TGFBR1）的表达来抑制Treg细胞的诱导。该研究的发现意味着MS-exosome中miRNA表达的改变可能通过破坏Treg细胞的稳态来促成发病机制。
图1：来自MS患者的外泌体可以选择性地降低Treg细胞的比例
图2：健康志愿者（HC）和MS患者（MS）的外泌体miRNA测序热图。Let-7i差异显著。
图3：外源Let-7i在外泌体中的表达与Treg细胞频率负相关。
图4：Let-7i降低CD4+ T细胞上IGF1R和TGFBR1的表达。
图5：naive CD4+ T细胞的Treg细胞频率和IGF1R和TGFBR1的表达在MS中降低。
参考文献：imura K, Hohjoh H, Fukuoka M, Sato W, Oki S, Tomi C, Yamaguchi H, Kondo T, Takahashi R, Yamamura T. Circulating exosomes suppress the induction of regulatory T cells via let-7i in multiple sclerosis. Nat Commun. 2018 Jan 2;9(1):17.
