本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家，其中7篇提供中文摘要。第1篇文章介绍了在间充质干细胞中调控细胞外囊泡释放和特定组分进入细胞外囊泡的通路，并证实其具有的功能；第2篇介绍了利用病人血浆外泌体提取DNA和RNA用于检测EGFR突变，这个还是很贴近临床的，结果显示其新方法优于传统方法；第4篇介绍了肿瘤来源外泌体携带的整合素蛋白对巨噬细胞极化的影响，丰富了我们对肿瘤来源外泌体所携带的整合素功能的认识；第5、6篇是经典的外泌体miRNA研究套路，大家可以作参考；第7篇则是将已知通路做到外泌体中的套路，之前也曾提及过，大家可以学习参考。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载。
1. The Fas/Fap-1/Cav-1 complex regulates IL-1RA secretion in mesenchymal stem cells to accelerate wound healing. Fas / Fap-1 / Cav-1复合物调节间充质干细胞中的IL-1RA分泌以加速伤口愈合。 [Sci Transl Med] IF=16.80 PMID：29540618
摘要：间充质干细胞（MSC）能够分泌外泌体、其他细胞外囊泡和细胞因子以调节细胞和组织稳态。然而，MSC是否使用特定的胞吐融合机制来分泌外泌体和细胞因子尚不清楚。我们研究发现Fas能够结合Fas相关磷酸酶-1（Fap-1）和小窝蛋白-1（Cav-1）以激活可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子（NSF）相关附着蛋白受体（SNARE） （即Fas / Fap-1 / Cav-1复合体激活SNARE，hzangs注） 介导的膜融合机制，从而刺激MSCs释放小细胞外囊泡（sEVs）。此外，我们揭示MSCs产生并分泌与sEV相关的白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1RA）通过Fas / Fap-1 / Cav-1级联反应在牙龈中维持快速的伤口愈合反应。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）能够作为激活剂通过NF-κB途径上调Fas和Fap-1表达以促进IL-1RA释放。这项研究确定了一种先前未知的调节干细胞中SNARE介导的sEV和IL-1RA分泌的Fas / Fap-1 / Cav-1信号通路，并证明其有助于加速伤口愈合。
PS：这篇文章主要介绍了间充质干细胞通过特定的信号轴来调控细胞外囊泡的释放以及特定组分进入囊泡，并证明这些囊泡在牙龈中对于维持快速的伤口愈合反应具有一定的功能。文章介绍了一个调控IL-1RA进入细胞外囊泡以及细胞外囊泡释放的通路，感兴趣的可以读读。
2. Exosome-based Detection of EGFR T790M in Plasma from Non-Small Cell Lung Cancer Patients. 基于外泌体的非小细胞肺癌患者血浆EGFR T790M检测。 [Clin Cancer Res] IF=9.62 PMID：29535126
摘要：约60％的非小细胞肺癌（NSCLC）患者通过EGFR T790M突变产生对靶向表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂疗法的抗性。具有这种突变的患者对第三代酪氨酸激酶抑制剂反应良好，但获得组织活检以确认突变构成风险通常不可行。使用循环游离肿瘤DNA（cfDNA）的液体活组织检查已成为检测突变的非侵入性选择，但由于许多患者循环中检测到的拷贝数太少，灵敏度很低，因此亟需新的检测手段。在这里，我们开发并验证了一种新型测试，通过在一个步骤中同时捕获和检测外泌体RNA / DNA和cfDNA（我们将其命名为：exoNA），通过敏感的等位基因特异性qPCR来克服有限的突变丰度。我们从活检证实的T790M阳性（N = 102）和T790M阴性（N = 108）的NSCLC患者血浆中提取ExoNA。在CLIA实验室中使用分析验证的等位基因特异性qPCR测定确定T790M突变状态。使用肿瘤活组织检查结果作为金标准，检测exoNA上的T790M突变达到92％的灵敏度和89％的特异性。我们还在现有技术灵敏度较低胸腔内疾病（M0 / M1a）患者中一样得到高灵敏度（88％）结果。我们的结果表明，与单独使用cfDNA的历史数据相比，用于T790M检测的exoRNA / DNA和cfDNA的组合具有更高的灵敏度和特异性。这一技术的应用可以避免不必要的T790M突变活检。
PS：通过肿瘤病人的血浆外泌体中的DNA和RNA联合使用，检测肿瘤病人的EGFR突变。应用于液体活检的分析方法，有助于提升EGFR T790M的突变，具有不错的临床意义。
3. Secretion of Hepatitis C Virus Replication Intermediates Reduces Activation of Toll Like Receptor 3 in Hepatocytes. 丙型肝炎病毒复制中间物的分泌减少肝细胞中Toll样受体3的激活。 [Gastroenterology] IF=18.39 PMID：29535029
摘要：丙型肝炎病毒（HCV）尽管病毒不断产生复制中间体，特别是双链RNA（dsRNA），它们是有力的先天免疫诱导剂，但是感染诱发的是慢性病变。我们旨在表征肝细胞培养物中HCV dsRNA的命运，以鉴定在先天免疫应答的情况下病毒持续存在的机制。我们旨在使用不同的定量方法和显微镜技术分析了HCV感染的肝细胞对诱导先天免疫，分泌病毒阳性或阴性链RNA，以及病毒复制的机制。我们发现，HCV感染细胞来源的细胞外囊泡（EV）中含有大量病毒阳性和阴性RNA，这些囊泡朝向肝细胞的顶端和基底外侧区域。负链RNA的分泌与病毒产生无关，并且EV中分泌的病毒RNA含有较高的相对量的负链，表明大部分病毒dsRNA通过细胞外囊泡进行释放。病毒复制复合物和dsRNA也被发现大量存在于细胞内体隔室和多泡小体中，表明HCV复制中间体的分泌是由外泌体途径介导的。阻断HCV阳性细胞中的囊泡释放能够增加细胞内dsRNA水平并增加Toll样受体3（TLR3）的活化，从而抑制HCV复制。使用基于肝细胞的HCV培养模型，我们发现一部分HCV dsRNA中间体通过EV从感染的细胞释放出来，这减少了TLR3的激活。这暗示了HCV逃避宿主免疫应答的新机制。
PS：文章研究了丙型肝炎病毒的复制和释放机制，发现这一过程可能劫持了正常的细胞释放外泌体的过程。细胞外囊泡与病毒的关系十分紧密，这一文章又一次证明了这点。
4. Exosomal αvβ6 integrin is required for monocyte M2 polarization in prostate cancer. 外泌体αvβ6整合素是前列腺癌中单核细胞M2极化所需的。 [Matrix Biol] IF=7.40 PMID：29530483
摘要：。 旨在治疗前列腺癌的治疗方法仅部分成功，因为高频转移性耐药表型经常在治疗反应中发生。最近，我们描述了整合素家族的表面受体αvβ6作为前列腺癌的新型治疗靶标;这种上皮特异性分子是一种理想的靶点，因为与其他整联蛋白不同，它发现于不同类型的癌症中，但在正常组织中却不存在。我们描述了一种新的αvβ6介导的信号通路，它对微环境有深远的影响。我们发现αvβ6通过外泌体从癌细胞转移至单核细胞（包括β6 - / - 单核细胞），并且来自前列腺癌患者的单核细胞也携带αvβ6，但来自健康志愿者的单核细胞并不存在αvβ6。通过密度梯度纯化的癌细胞外泌体能促进M2极化，而外泌体中的αvβ6下调则抑制了受体单核细胞中M2的极化。此外，正如我们的蛋白质组学分析所评估的，αvβ6下调导致供体癌细胞及其外泌体中具有肿瘤抑制作用的两种分子STAT1和MX1 / 2显着增加。最后，使用携带前列腺上皮特异性Pten缺失的Ptenpc - / - 前列腺癌小鼠模型，我们证明体内αvβ6抑制导致癌细胞中STAT1的上调。我们的研究结果提供了一种新的机制的证据，该机制通过外泌体将αvβ6从癌细胞转移至单核细胞来调节M2极化和前列腺癌进展。
PS：整合素家族在肿瘤来源的外泌体中具有重要的功能，曾有报道外泌体上整合素的不同组成决定了肿瘤转移的靶器官倾向性。这篇文章则介绍了整合素αvβ6在通过外泌体从前列腺癌转移到单核细胞影响后者的极化。感兴趣的可以看看。
5. Metastasis-associated miR-23a from nasopharyngeal carcinoma-derived exosomes mediates angiogenesis by repressing a novel target gene TSGA10. 来自鼻咽癌的外泌体携带转移相关的miR-23a通过抑制全新的靶基因TSGA10来介导血管生成。 [Oncogene] IF=7.52 PMID：29520105
摘要：受益于更精确的影像学和放射治疗，区域性鼻咽癌（NPC）患者的存活率显着提高。尽管如此，远端转移仍然是主要的治疗失败原因。癌症研究的进展表明，通过提供氧气，营养物质或细胞转移通道，肿瘤转移需要病理性血管生成。微小RNA（miRNA）是一类小的非编码RNA，越来越多地被报道涉及生理和病理条件下血管生成的调节。目前，我们发现miR-23a在转移或转移前阶段在NPC组织中高度富集，并且其在NPC中的水平与微血管密度相关。随后，我们证明了miR-23a表达的改变在体外调节了HUVEC的生长，迁移和管形成，并且影响了斑马鱼模型中血管的生长。考虑到细胞外miR-23a从CNE2细胞水平转移到HUVECs的可能性，我们分析了包裹在外泌体中的miR-23a，结果显示NPC中外泌体miR-23a的过表达促进体外和体内血管生成。此外，我们提供了miR-23a通过直接靶向睾丸特异性基因抗原（TSGA10）来调节血管生成的证据。综上所述，我们的研究结果显示来自NPC的外泌体携带转移相关的miR-23a通过靶向TSGA10在介导血管生成中起重要作用。
PS：鼻咽癌细胞来源外泌体携带miR-23a靶向TSGA10来增加血管生成。经典的肿瘤外泌体miRNA研究套路，大家可以借鉴并学习。
6. Exosomal MicroRNA-15a Transfer from the Pancreas Augments Diabetic Complications by Inducing Oxidative Stress. 胰腺细胞释放的外泌体microRNA-15a通过诱导氧化应激增加糖尿病并发症的发生。 [Antioxid Redox Signal] IF=6.34 PMID：28173719
摘要：MicroRNAs（miRNA）是一种非编码RNA，参与2型糖尿病（T2D）多种致病途径中相关基因的转录后调控。目前，关于miRNA如何通过靶向细胞在远处影响疾病发病机制知之甚少。本研究的目的是研究外泌体中miRNA在T2D期间的作用。我们的结果显示miR-15a在糖尿病患者的血浆中增加，与疾病严重程度相关。 miR-15在胰岛β细胞中的胰岛素生产中起重要作用。通过在高葡萄糖培养基中培养大鼠胰腺β细胞（INS-1）细胞，我们初步确定出血液中miR-15a增加的来源是胰腺β细胞分泌的外泌体。我们假设在胰腺β细胞中产生的miR-15a可以进入血流并造成视网膜损伤。通过在高葡萄糖条件下将Müller细胞暴露于来自INS-1细胞的外泌体，可以诱导Müller细胞中的miR-15a上调并通过靶向导致凋亡性细胞死亡的Akt3导致氧化应激。这些发现的体内相关性得到高脂饮食和胰腺β细胞特异性miR-15a - / - 小鼠的结果的支持。
PS：文章介绍了2型糖尿病患者其胰岛细胞可能会释放高水平的含有miR-15a的外泌体，这些外泌体可能是诱发糖尿病眼病的一个原因。经典外泌体miRNA研究思路，值得参考和借鉴哦。
7. Extracellular vesicle-carried Jagged-1 inhibits HUVEC sprouting in a 3D microenvironment. 细胞外囊泡携带的Jagged-1抑制在3D微环境中的HUVEC萌发。 [Angiogenesis] IF=5.25 PMID：29541959
摘要： NOTCH信号传导是一种进化上保守的旁分泌信号传导途径，在发育中至关重要。 Jagged1（JAG1）和Delta样配体4（DLL4）是NOTCH的跨膜配体蛋白，控制着内皮细胞（EC）的分化，血管发育和成熟，参与血管形成的调控过程。此外，DLL4可以绕过经典的细胞 - 细胞接触依赖性信号传导，通过包装进入细胞外囊泡（EV）在远处影响NOTCH信号传导和血管生成。然而，尚不清楚JAG1是否也可以包装到EV中以影响NOTCH信号传导和血管生成。在这项工作中，我们证明JAG1也可以被包装到EV中。我们展示了JAG1-EVs抑制NOTCH信号并调节EC行为和功能的证据。 JAG1-EVs在2D培养条件下抑制VEGF诱导的HUVEC增殖和迁移，并在抑制3D微流体微环境中的萌发。 JAG1-EV处理HUVEC导致Notch1细胞内结构域（N1-ICD）的减少，并且蛋白酶体和JAG1的细胞内结构域（JAG1-ICD）都是这一过程所需的。这些研究结果揭示了NOTCH信号中的JAG1通过EV发挥功能影响ECs的新机制。
PS：Jagged-1通过进入细胞外囊泡发挥功能的一个报道。NOTCH通路通常是通过细胞间相互接触，细胞膜上的配体和受体相互结合从而激活或者抑制细胞NOTCH通路的，而这一文章则证明了Jagged-1可以通过细胞外囊泡这一非经典的过程来刺激受体细胞的NOTCH通路。这是一个套路，之前的周总结也曾经提及过，即将一些已经大量报道的细胞膜上的配体激活另一个细胞受体的过程转化到细胞外囊泡膜上，通过细胞外囊泡膜上的配体来激活受体细胞。大家可以考虑考虑自己领域内是否有这样的过程，也可以参考着做一篇。
8. miRNAs Targeting ICP4 and Delivered to Susceptible Cells in Exosomes Block HSV-1 Replication in a Dose-Dependent Manner.利用外泌体递送特定靶向ICP4的miRNAs到达受感染细胞能够阻断HSV-1复制，且这一过程呈现剂量依赖效应。 [Mol Ther] IF=6.69 PMID：29526650
PS：使用外泌体作为miRNA的载体用于靶向特定基因来治疗疾病，这个思路比较成熟，这一篇文章做的比较完整，感兴趣的可以读一读，作为参考还是很好的。
9. The contribution of chronic intermittent hypoxia to OSAHS: from the perspective of serum extracellular microvesicle proteins. 慢性间歇性低氧对OSAHS的影响：从血清细胞外囊泡蛋白的角度出发。 [Metabolism ] IF=5.78 PMID：29522771
PS：从血清细胞外囊泡中蛋白的差异出发寻找慢性间歇性低氧对呼吸暂停综合征诱发的系统性病变的作用机制。这也是一种之前强调过的套路。 即把目前临床上的一种疾病作为研究对象，寻找这种疾病对血清或者特定来源细胞外囊泡组成成分的影响，再将差异与该疾病已知的机制建立联系。感兴趣的可以读读作为参考。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
