免疫疗法显著改善了一些肿瘤的临床治疗结果，包括对化疗反应不佳的肿瘤类型。对肿瘤组织中的PD-L1表达进行评估能够为患者群体鉴定其对基于PD-1的化疗反应可能性。然而，信号转导途径（即MAPK通路等）活性的改变可能影响PD-L1水平，因此如果仅仅单纯在组织活检上对PD-L1表达进行评估，可能会影响PD-L1表达预测值。由于这些原因，科学家们正在转向其他潜在的生物标志物。外泌体是从肿瘤细胞中积极释放的微囊泡，它们具有40-150nm的大小范围和脂质双层膜，并且它们会携带其起源细胞的蛋白质、RNA和DNA。外泌体参与免疫信号传导、介导细胞重编程、影响肿瘤微环境的能力，有利于肿瘤细胞免疫逃逸、治疗抵抗以及肿瘤生长和转移。
近日，来自意大利比萨大学的研究人员在British Journal of Cancer杂志（IF: 6.176）发表题为“PD-L1 mRNA expression in plasma-derived exosomes is associated with response to anti-PD-1 antibodies in melanoma and NSCLC”的论文，评估了血浆外泌体中的PD-L1 mRNA表达，通过外泌体PD-L1的表达以监测对黑素瘤和非小细胞肺癌中的抗PD-1药物nivolumab和pembrolizumab单抗的反应性。
表1：该试验的患者信息
18名黑色素瘤患者被纳入这项研究（表1），并接受抗PD-1药物nivolumab和pembrolizumab单抗的治疗两个月。其中包括有2个药物完全反应患者CR（Complete Responses）、8个药物有部分反应患者PR（Partial Responses）、2个病情稳定患者SD（Disease Stabilisation）和6个病情出现进展患者PD（Disease Progression）。在CR/PR患者中，血浆来源的外泌体中每毫升的PD-L1的mRNA拷贝数量减少（平均793.5 vs 231），而PD患者则出现增加（平均143.3vs326.7）。两名患者死亡，一名因PD而去世（每毫升mRNA PD-L1拷贝数从90增加到360），而另一名CR患者去世是因为急性心肌梗死（PD-L1 mRNA从2000降至1000拷贝/ml）。表2报告了PD-L1变化的详细情况。
表2：血浆外泌体中每毫升的PD-L1拷贝数与用nivolumab和pembrolizumab单抗治疗的黑素瘤或非小细胞肺癌患者的肿瘤反应对比
患者4和9在用pembrolizumab单抗治疗期间出现部分反应，但意外的是，在重新检测时PD-L1 mRNA在血浆中检测不到。然而，在这两个患者中可检测到外泌体 actin mRNA（分别为8.1和9.0 x 10的6次方拷贝/ml），因此排除了假阴性结果。这项研究纳入了8例非小细胞肺癌患者（表1）。有2个PR患者、2个SD患者和4个PD患者。每毫升PD-L1的mRNA拷贝数与肿瘤反应相关，PD患者的平均值（分别为295 vs 550拷贝/ ml）和获得PR的患者（1015 vs 300拷贝/ml）均有所下降。在SD患者中观察到一些变化（平均455 vs 285）（表2）。图1报告了2例NSCLC代表性PR和PD患者的数据；PD-L1在血浆中的水平根据病情反应或进展而变化。
在整体患者群体中的每毫升PD-L1 mRNA拷贝之间存在差异，比如CR、PR患者（最初830.4±231.3，2个月后为242.5±82.5，P=0.016）和PD患者（204.0±68.8 vs 416.0±87.8，P = 0.001），但SD患者不如预期推测（298.8±97.2 vs 247.5±29.8，P=0.586，表2）。在试验初期，与SD和PD受试患者相比，CR和PR的受试患者每毫升PD-L1 mRNA的拷贝数显着更高（830.4±231.3 vs 231.1±55.7，P = 0.012，表2）。
总之，这项工作表明，在有限的患者群体中动态测量血浆来源的外泌体中的PD-L1 mRNA表达是可行的，并且可以提供关于对抗PD-1抗体治疗反应的有用信息。
参考文献：Del Re M et al. PD-L1 mRNA expression in plasma-derived exosomes is associated with response to anti-PD-1 antibodies in melanoma and NSCLC. Br J Cancer. 2018 Mar 6.
doi: 10.1038/bjc.2018.9.
