作者：企鹅
自闭症谱系障碍（ASDs）在男性中比在女性中多四倍，但其潜在的机制却知之甚少。我们对携带Chd8杂合突变（Chd8+/N2373K）的小鼠的性别间差异进行了表征。这是一种强大的ASD风险基因，可编码一种染色质重塑蛋白。这种变异首先在人类CHD8 (Asn2373LysfsX2)中鉴定出来。尽管雄性突变小鼠在幼崽、幼年和成年期表现出一系列异常行为，包括增强的寻求母亲超声波发声，增强对重聚母亲的依恋和隔离诱导的自我梳理，而雌性个体则没有。这种行为差异与神经元活动、突触传递和转录组学特征的性别间差异有关。雌性小鼠基线神经元兴奋受到抑制，增强的抑制性突触传递和神经元放电，以及与细胞外囊泡和细胞外基质相关的基因表达增加。最近Nature Neuroscience上在线发表的一篇研究结果表明，人类CHD8突变导致小鼠从转录到行为上的性别差异变化。
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第25代（P25）雌性个体中96个差异表达基因（DEGs, differentially expressed genes）的DAVID分析揭示了与细胞外囊泡相关的GO功能富集，包括血液微粒（microparticles）和细胞外泌体（exosomes），已知它们在正常和病理条件下介导细胞间通讯。DEGs还与血小板活化有关，其促进免疫调节剂和外周BDNF的释放，并且与严重抑郁有关。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析揭示了蛋白质相互作用网络，包括载脂蛋白。
因为Chd8+/N2373K海马体显示出性别差异的突触传递和神经元放电，研究人员分析了海马转录物和全脑转录物。P25 Chd8+/N2373K小鼠在雄性中显示130个DEGs，在雌性中显示245 DEGs。对于特定的GO，雄性DEGs最低限度地富集，而雌性DEGs则强烈地富集于“血液微粒”和“细胞外外泌体”，全脑结果相类似。
除ECM相关，研究人员对P25雌性Chd8+/N2373K全脑样本的DEGs分析揭示了与“微粒”和“外泌体”相关的功能。直径分别为100-1000和30-100 nm的微粒（或微泡）和外泌体是从不同细胞释放的细胞外囊泡，其携带各种组分（蛋白质、脂质、DNA和RNA）以在正常和疾病情况下介导细胞间通讯。脑微粒可以从神经元、神经胶质、内皮细胞和血小板中释放出来，并调节正常的大脑发育和病理过程。血小板也与P25雌性Chd8+/N2373K全脑相连，释放出多种免疫调节分子以及BDNF，并与重度抑郁症有关。然而，细胞外囊泡和血小板活化与ASD或性别差异的关联的报道还很少。
雄性和雌性Chd8+/N2373K小鼠的差异转录组如何促成突触、神经元和行为表型？一个直截了当的假设是，在P25雌性而非雄性海马体中明显上调的ECM相关基因与突触和神经元激发表型相关。类似地，在整个脑中，在P25雌性中上调的微粒、外泌体和血小板相关基因或在P25雄性中下调的突触相关基因可能有助于c-fos表型。值得注意的是，雄性的行为变化比雌性强，而雌性的转录组变化尤其是DEGs更强。雌性强烈的转录组学变化可能有助于c-fos染色显示的较低的基线神经元兴奋。
参考文献：
Jung, H., et al. (2018). "Sexually dimorphic behavior, neuronal activity, and gene expression in Chd8-mutant mice." Nature Neuroscience. IF=19.912
