作者：土豆
肿瘤细胞分泌的外泌体miRNA是肿瘤微环境中肿瘤-间质成分相互联系的新兴介质。近日，来自广州医科大学附属第一医院的研究人员在Oncogene杂志上发文，探讨了宫颈鳞状细胞癌细胞分泌的外泌体miR-221-3p调节淋巴管生成和淋巴转移的潜在分子机制以及其临床意义，并探讨其在诊断中的潜在临床应用和治疗意义。
宫颈鳞状细胞癌（CSCC）是最常见的恶性肿瘤之一，其在全世界女性恶性肿瘤中的发病率约占15％。虽然早期筛查和手术相结合有效地改善了早期CSCC的预后，但很难完全预防CSCC的转移和复发，是CSCC女性死亡的主要原因。淋巴转移是主要的CSCC扩散途径，是早期CSCC临床转归的独立危险因素。超过20％的早期CSCC患者在术后复发，主要是由于手术前发生淋巴转移所导致的。
在淋巴转移的多种因素中，肿瘤对原发性肿瘤微环境的适应促进肿瘤细胞的传播起着重要的转移前作用。淋巴管生成是生长新的淋巴管的过程，与多种肿瘤类型中淋巴转移的发生率和预后不良相关。越来越多的证据表明，肿瘤周围的淋巴管是肿瘤细胞从其原发部位向区域淋巴结（LN）传播的快速通道。然而，肿瘤驱动的肿瘤周围淋巴管生成的分子机制尚未明确定义。
miRNA是小的非编码RNA，其与靶mRNA的3'非翻译区（UTR）配对，导致mRNA不稳定或转录后抑制。各种miRNA的生物合成和失调与肿瘤进展密切相关。研究人员最近在成对的CSCC组织中进行了miRNA阵列分析，并鉴定了miR-221-3p的上调。虽然miRNA之前被认为仅在细胞中存在，但据报道miRNA也作为外泌体的主要RNA成分存在于细胞外环境中。外泌体是大小约30-100nm的细胞外膜囊泡，其被多种细胞类型（包括肿瘤细胞）分泌到细胞外环境中。肿瘤分泌的外泌体miRNA可以转移到正常宿主受体细胞中，调节靶基因，从而调节局部肿瘤以及远端组织的生物学过程。外泌体miRNA在一定程度上反映了肿瘤细胞中失调的miRNA的表达模式。因此，肿瘤细胞分泌的外泌体miRNA是介导肿瘤-宿主交叉对话的重要调节分子。
在这项研究中，miR-221-3p与肿瘤周围淋巴管生成和淋巴结转移密切相关。此外，与非癌上皮细胞系相比，miR-221-3p还在CSCC细胞系分泌的外泌体中高度富集。虽然之前的研究报道表明miR-221-3p增强了CSCC细胞的恶性，但其在淋巴管生成和CSCC淋巴转移中的作用还有待进一步研究。为了解决这个问题，研究人员进行了这项研究，他们发现miR-221-3p与CSCC的肿瘤周围淋巴管生成和淋巴结（LN）转移密切相关。更重要的是，miR-221-3p特征性地富集并通过CSCC分泌的外泌体转移到人淋巴管内皮细胞（HLECs）中以促进体外HLECs迁移和淋巴管形成，共同促进体内淋巴管生成和LN转移。此外，研究人员通过生物信息学目标预测和荧光素酶报告基因分析鉴定血管抑制素-1（VASH1）作为miR-221-3p的新的直接靶标。 VASH1的过表达和敲除可以分别rescue和模拟外泌体miR-221-3p诱导的作用。miR-221-3p-VASH1通路激活了HLEC中的ERK/AKT途径，而与VEGF-C无关。循环外泌体miR-221-3p水平在促进体外HLECs形成中也具有生物学功能，并且与CSCC患者的肿瘤miR-221-3p表达、淋巴VASH1表达、淋巴管生成和LN转移密切相关。总之，CSCC分泌的外泌体miR-221-3p通过下调HLECs中VASH1表达以促进淋巴管生成和淋巴转移，并且可能成为早期转移性CSCC患者的潜在新型诊断生物标志物和治疗靶标。
图：CSCC分泌的外泌体miR-221-3p与VASH1表达、淋巴转移相关
参考文献：Zhou CF, Ma J, Huang L, Yi HY, Zhang YM, Wu XG, Yan RM, Liang L, Zhong M, Yu YH, Wu S, Wang W. Cervical squamous cell carcinoma-secreted exosomal miR-221-3p promotes lymphangiogenesis and lymphatic metastasis by targeting VASH1. Oncogene. 2018 Sep 25. doi: 10.1038/s41388-018-0511-x.
