3月份国内新出的外泌体和细胞外膜泡领域论文不完全统计有83篇。IF>10的6篇，10>IF>5的24篇。本期主要内容包括：肺共生菌外膜囊泡、长期锻炼身体后循环外泌体对心脏的保护作用、丙型肝炎病毒免疫逃逸、肝癌细胞外泌体与巨噬细胞PD-L1、机械应力、细胞外囊泡的体内实时成像、相变温度及刚性调控脂质纳米囊泡的转运、糖尿病微血管功能障碍、利用TiO2进行简易血清外泌体分离、血管移植物的通畅性和抑制钙化、血液细胞外囊泡长链RNA测序等方面内容。内容十分丰富，不容错过。相关文章的原文都在论坛同名贴下，有整理好的Endnote文献库可供下载，需要的请至外泌体之家论坛下载。
1. 中国科学院上海营养与健康研究所钱友存课题组：失调的肺共生菌通过外膜囊泡调控IL-17B的表达促进肺纤维化病理发生新机制
Yang, D., et al. (2019)."Dysregulated Lung Commensal Bacteria Drive Interleukin-17B Production to Promote Pulmonary Fibrosis through Their Outer Membrane Vesicles." Immunity 50(3): 692-706 e697. IF=19.734
2. 四军大高峰教授、王立锋组：长期锻炼带来的循环外泌体miR-342-5p是一种新的心脏保护性运动因子
Hou, Z. et al. Long term Exercise-Derived Exosomal miR-342-5p: A Novel Exerkine for Cardioprotection. CircRes, doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.314635 (2019). IF=15.211
前期报道：长期锻炼身体对心脏有好处？外泌体miR-342-5p来解释 | 四军大最新发现【Circulation Research】
3. 中国科学院上海巴斯德研究所龙钢课题组：外泌体是协助丙型肝炎病毒免疫逃逸过程中的重要调控因子
Deng, L., et al. (2019). "Syntenin regulates Hepatitis C virus sensitivity to neutralizing antibody by promoting E2 secretion through exosomes." J Hepatol. IF=14.911
该研究以丙型肝炎病毒（HCV）为研究模型，发现病毒膜蛋白可以通过外泌体途径释放到细胞外且该过程受到syntenin蛋白的调控。这种膜蛋白-外泌体存在并独立于HCV感染性病毒颗粒却同样可以被HCV膜蛋白特异性抗体所识别，从而帮助真正的病毒逃逸抗体的中和。进一步的研究发现血清中syntenin含量不同的HCV患者，其体内产生的血清抗体对HCV病毒的中和能力也不同，敲低人原代肝细胞中syntenin的水平后产生的子代病毒逃逸特异性抗体的能力也会降低。该研究结果揭示了syntenin在病毒利用宿主囊泡释放途径帮助自身逃逸抗体中和过程中的调控功能，为研究病毒逃逸宿主免疫系统和外泌体的包装提供了新线索。
4. 安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科孙国平、王华课题组：内质网应激促进肝癌细胞释放外泌体miR-23a-3p并上调巨噬细胞中PD-L1的表达
Liu, J., Fan, L., Yu, H., Zhang, J.,He, Y., Feng, D., Wang, F., Li, X., Liu, Q., Li, Y., et al. (2019). Endoplasmic Reticulum Stress Promotes Liver Cancer Cells to Release Exosomal miR-23a-3p and Up-regulate PD-L1 Expression in Macrophages. Hepatology. IF=14.079
前期报道：安徽医科大学：内质网应激促进肝癌细胞释放外泌体miR-23a-3p并上调巨噬细胞中PD-L1的表达
5. 中国科学院上海应用物理研究所李宾、胡钧、王丽华合作：在肿瘤细胞中机械应力依赖性自噬组分通过细胞外纳米囊泡释放
Wang, K., et al. (2019). "Mechanical Stress-Dependent Autophagy Component Release via Extracellular Nanovesicles in Tumor Cells." ACS Nano. IF=13.709
通过血流或淋巴系统转移的肿瘤细胞必须承受急性剪切应力（ASS）。自噬是一种细胞存活机制，其在应激条件下起作用，但也参与细胞死亡或凋亡。作者预测在受到机械应力的肿瘤细胞中存在自噬的补偿途径。研究发现ASS促进自噬体（AP）积累并诱导释放含有自噬组分的细胞外纳米囊泡（EV）。此外，ASS促进与多泡体（MVB）融合的自噬囊泡形成AP-MVB区室，然后通过自噬-MVB-外泌体途径，利用EV诱导自噬组分释放到细胞外空间。更重要的是，增加细胞内自噬体积累或抑制自噬降解促进了AP-MVB积累，但除了ASS之外，没有通过EV诱导自噬相关蛋白释放，证明存在机械应激依赖性补偿途径。总之，这些发现揭示了EV为肿瘤细胞提供了额外的保护机制，并抵抗自噬以在急性剪切应力下维持细胞稳态。
6. 南开大学王悦冰、丁丹、李宗金合作：通过聚集诱导发光的Luminogens在肝脏再生中对细胞外囊泡进行体内实时成像
Cao, H., et al. (2019). "In Vivo Real-Time Imaging of Extracellular Vesicles in Liver Regeneration via Aggregation-Induced Emission Luminogens." ACS Nano 13(3): 3522-3533. IF=13.709
细胞外囊泡（EV）在肝脏病理学中引起了很多关注，因为它们通过转移它们的货物来调节细胞-细胞通讯和许多病理生理事件。监测和了解这些EV的体内命运和治疗能力对于基于EV的诊断和治疗的开发和优化是至关重要的。该研究证明使用聚集诱导发射激活发光的DPA-SCP，实时跟踪源自人胎盘间充质干细胞（MSCs）的EV及其在小鼠急性肝损伤（ALI）模型中的治疗效果。在体外，DPA-SCP不改变MSC衍生的EV的固有特征，并且显示出极低的毒性。此外，DPA-SCP对最受欢迎的商用EV标记物PKH26和DiI表现出优异的标记效率和追踪能力。在体内，DPA-SCP在小鼠ALI模型中精确且定量地跟踪EV的行为7天，而不影响其再生能力和治疗功效。EV的治疗效果可归因于它们减少炎性细胞浸润、增强细胞存活和抗细胞凋亡的能力。总之，具有AIE特征的DPA-SCP可作为肝脏再生中EV的体内实时成像的有利且安全的跟踪器。
7. 中科院上海药物研究所甘勇组、国家纳米中心施兴华组与布朗大学高华健院士合作：相变温度及刚性调控脂质纳米囊泡的转运
Yu, M., et al. (2019)."Temperature- and rigidity-mediated rapid transport of lipid nanovesicles in hydrogels." Proc Natl Acad Sci U S A 116(12): 5362-5369. IF=9.504
前期报道：中科院上海药物所：相变温度及刚性调控脂质纳米囊泡的转运
8. 南京大学曾科、张辰宇等课题组合作：受损的肝脏释放的miRNA-122通过激活肺泡巨噬细胞TLR7信号通路引发急性肺部炎症
Wang, Y., et al. (2019). "Injured liver-released miRNA-122 elicits acute pulmonary inflammation via activating alveolar macrophage TLR7 signaling pathway." Proc Natl Acad Sci U S A116(13): 6162-6171. IF=9.504
肝损伤通常伴有肺部炎症和组织损伤，但潜在的机制尚未完全阐明。该研究鉴定肝脏miR-122作为由各种肝损伤诱导的肺部炎症的介质。对急性和慢性肝损伤小鼠模型的分析证实，肝功能障碍可引起肺部炎症和组织损伤。与正常肝脏相比，受损肝脏以外泌体非依赖性方式释放大量miR-122进入循环。然后循环miR-122优先转运至小鼠肺并被肺泡巨噬细胞摄取，结合Toll样受体7（TLR7）并激活炎症反应。在小鼠肝脏或血浆中去除miR-122在很大程度上消除了肝损伤引起的肺部炎症和组织损伤。此外，miR-122激活的肺泡巨噬细胞通过突变miR-122上结合TLR7的富含GU的序列或敲除巨噬细胞TLR7而被阻断。研究结果揭示了肝脏miR-122在肝损伤引起的肺功能障碍中的致病作用。
9. 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院Biao Yan、赵晨教授与南京医科大学附属眼科医院蒋沁院长合作：通过环状RNA-cPWWP2A抑制靶向周皮细胞-内皮细胞串扰加重糖尿病引起的微血管功能障碍
Liu, C., et al. (2019). "Targeting pericyte-endothelial cell crosstalk by circular RNA-cPWWP2A inhibition aggravates diabetes-induced microvascular dysfunction." Proc Natl Acad SciU S A. IF=9.504
血管周皮细胞和内皮细胞（ECs）之间的串扰对微血管稳定和重塑至关重要；然而，串扰经常被糖尿病破坏，导致严重甚至致命的血管损伤。环状RNA是一类内源性RNA，可调节几种重要的生理和病理过程。该研究显示糖尿病相关的压力上调周皮细胞中的cPWWP2A表达，但在EC中没有。体外研究表明，cPWWP2A直接调节周皮细胞生物学，但通过携带cPWWP2A的外泌体间接调节EC生物学。cPWWP2A充当内源性miR-579海绵以隔离和抑制miR-579活性，导致血管生成素1、occludin和SIRT1的表达增加。体内研究表明，cPWWP2A过表达或miR-579抑制可减轻糖尿病引起的视网膜血管功能障碍。相反，通过沉默cPWWP2A或过表达miR-579来抑制cPWWP2A介导的信号传导会加重视网膜血管功能障碍。总的来说，这项研究揭示了周皮细胞和EC交流的机制。cPWWP2A或miR-579表达的干预可为治疗糖尿病微血管并发症提供机会。
10. 北京蛋白质组研究中心钱小红教授等：基于磷脂双层和TiO2之间特异性相互作用的简易血清外泌体分离新策略
Gao, F., et al. (2019). "A novel strategy for facile serum exosome isolation based on specific interactions between phospholipid bilayers and TiO2." Chem Sci 10(6):1579-1588. IF=9.063
外泌体是细胞衍生的，磷脂双分子层封闭的囊泡，其在细胞间相互作用中起重要作用并调节许多生物过程。越来越多的证据表明，血清外泌体是早期诊断癌症的潜在生物标志物。为了有助于肿瘤分泌的外泌体的下游分子分析，非常需要纯化的外泌体。然而，目前用于外泌体分离的技术耗时且高度依赖于仪器，纯度及分离效率都不理想。因此，基础研究和临床应用都需要快速有效的方法。该研究提出了一种新的策略，通过利用TiO2与外泌体脂质双层上的磷酸基团的特异性相互作用，从人血清中快捷高效地分离外泌体。由于它们的简单性和高度亲和力的结合，模型外泌体可以可逆地分离，具有高回收率（93.4％）。下游表征和蛋白质组分析表明，通过这种基于TiO2的分离方法可在5分钟内从人血清中获得高质量的外泌体，这远比常用的超速离心法所需时间要短很多。通过比较胰腺癌患者和健康供者的血清外泌体，鉴定了59种显著上调的蛋白质。除了据报道与胰腺癌密切相关的30种蛋白质外，还发现另外29种蛋白质以前未被证实与胰腺癌相关，这表明这种新方法可能成为外泌体分离的有力工具，用于健康监测和疾病诊断。
11. 南开大学赵强、李宗金课题组：MSC衍生的sEVs在高脂血症大鼠模型中通过免疫调节增强合成血管移植物的通畅性和抑制钙化
Wei, Y., et al. (2019)."MSC-derived sEVs enhance patency and inhibit calcification of synthetic vascular grafts by immunomodulation in a rat model of hyperlipidemia."Biomaterials 204: 13-24. IF=8.806
由于需要手术的患者的病理环境，血管移植物在临床环境中通畅率低。间充质干细胞（MSC）衍生的小细胞外囊泡（sEVs）引起了越来越多的关注。这些sEV含有许多在组织再生中起重要作用的有效信号分子，例如microRNA和细胞因子。该研究开发了sEVs功能化的血管移植物，并且在高脂血症的大鼠模型中系统地评估了体内性能。电纺聚（ε-己内酯）（PCL）血管移植物首先用肝素修饰，以增强抗血栓形成性。将MSC衍生的sEV加载到肝素化的PCL移植物上以获得功能性血管移植物。植入准备好的血管移植物以取代一段大鼠腹动脉（1 cm）长达3个月。结果表明，MSC衍生的sEV的掺入有效地抑制了血栓形成和钙化，从而增强了血管移植物的通畅性。此外，由于sEV内的生物活性分子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、miRNA126和miRNA145，内皮和血管平滑肌的再生显著增强。更重要的是，MSC衍生的sEV表现出强烈的免疫调节作用，即它们诱导巨噬细胞从促炎和致动脉粥样化（M1）表型转变为抗炎和抗成骨（M2c）表型。在体外和体内分析中都证实了这种表型转换。总之，这些结果表明，制备具有免疫调节功能的血管移植物可以提供改善血管性能和功能的有效方法，其在心血管再生医学中具有转化意义。
12. 复旦大学附属肿瘤医院/肿瘤研究所黄胜林课题组：细胞外囊泡长链RNA测序揭示人血液中丰富的mRNA、circRNA和lncRNA，可作为癌症诊断的潜在生物标志物
Li, Y., et al. (2019)."Extracellular Vesicles Long RNA Sequencing Reveals Abundant mRNA, circRNA, and lncRNA in Human Blood as Potential Biomarkers for Cancer Diagnosis." Clin Chem. IF=8.636
细胞外囊泡（EV）含有丰富的不同种类的RNAs，具有多种功能和临床应用。然而，人血液中细胞外囊泡长链RNA（exLR）的特征仍然很大程度上未知。该研究提出了人血浆exLR测序（exLR-seq）的优化策略。样本队列包括159名健康个体、150名癌症患者（5种癌症类型）和43名患有其他疾病的患者。生物信息学方法用于分析exLRs的分布和特征。采用支持向量机算法构建诊断分类器，通过ROC分析评估诊断效率。结果显示，在每个来自1-2 mL血浆的exLR-seq样品中可靠地检测到超过10000种exLR，包括mRNA、circRNA和lncRNA。血液EV含有大部分完整的mRNA和大量的拼接连接点；circRNA也含量丰富。有趣的是，血液exLR反映了它们的组织起源和不同免疫细胞类型的相对比例。此外，exLR概况可以将癌症患者与健康个体区分开来。进一步研究显示8个exLRs可作为肝细胞癌（HCC）诊断的生物标志物，在训练中具有高诊断效率[曲线下面积（AUC）=0.9527;95％CI，0.9170-0.9883]，验证群组（AUC=0.9825; 95％CI，0.9606-1）和测试群组（AUC=0.9627; 95％CI，0.9263-0.9991）。总之，本研究揭示了人血浆中丰富的exLRs，并鉴定了可能对癌症诊断有用的各种特异性标记物。
13. 【综述】第二军医大学苏长青教授：治疗用外泌体的设计策略和应用进展
Liu, C. and C. Su (2019). "Design strategies and application progress of therapeutic exosomes." Theranostics9(4): 1015-1028. IF=8.537
外泌体由于其天然物质运输性质，固有的长期循环能力和优异的生物相容性而具有作为药物递送载体的巨大潜力，其适合于递送多种化学成分、蛋白质、核酸和基因治疗剂。然而，仍然缺乏将特定蛋白质试剂加载到外泌体中以被靶细胞吸收的有效方法。这篇综述讨论了将特定处理分子（蛋白质、核酸和化学小分子）加载到外泌体中的方法，细胞和组织靶向的设计策略以及外泌体形成的因素。该综述可用作进一步研究以及治疗性外泌体开发的参考。
14. 北京大学赵美萍教授、台湾中山大学朱训鹏与UCLA合作：NanoVilli芯片用于增强肿瘤来源的细胞外囊泡的捕获——非侵入性检测非小细胞肺癌的基因改变
Dong, J., et al. (2019)."Bio-Inspired NanoVilli Chips for Enhanced Capture of Tumor-Derived Extracellular Vesicles: Toward Non-Invasive Detection of Gene Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer." ACS Appl Mater Interfaces. IF=8.097
存在于体液中的肿瘤衍生的细胞外囊泡（EV）是用于非侵入性癌症诊断和治疗监测的新兴液体活检标记物。由于流通的大多数EV不是肿瘤来源，因此开发能够从血液中富集肿瘤来源的EV的新平台是至关重要的。该报道介绍了一种生物结构启发的NanoVilli芯片，能够从血浆样品中高效且可重复地进行肿瘤衍生EV的免疫亲和捕获。抗EpCAM连接硅纳米线阵列经过精心设计，可模拟肠道微绒毛的独特结构，显著增加表面积并增强对肿瘤衍生的EV捕获。通过逆转录液滴数字PCR，可以回收捕获的EV中的RNA用于下游分子分析。该测定可用于监测ROS1重排和表皮生长因子受体T790M突变的动态变化，预测非小细胞肺癌患者的治疗反应和疾病进展。
15. 陕西师范大学王筱冰、王攀课题组：超声促进天然巨噬细胞和血清外泌体用于原位胶质瘤治疗
Bai, L., et al. (2019)."Ultrasound Facilitates Naturally Equipped Exosomes Derived from Macrophages and Blood Serum for Orthotopic Glioma Treatment." ACS ApplMater Interfaces. IF=8.097
外泌体（Exos）是内源性纳米载体，可用作治疗脑癌的新型递送系统。然而，一般而言，自然Exos的BBB穿越能力有限并且缺乏特异性靶向。包括靶向肽和基因工程方法在内的进一步修饰可以避免这些问题，但这个过程非常耗时。由于其非侵入性、可逆性和BBB的瞬时局部开放，聚焦超声（FUS）已被FDA批准用于脑疾病的诊断和治疗。这项研究开发了一种自然安全的运输系统，使用FUS来增加Exos用于胶质瘤治疗的靶向递送。比较了巨噬细胞衍生的Exos（R-Exos）和血清衍生的Exos（B-Exos）的优势，以筛选具有临床转化范围的改进平台。在体外，R-Exos和B-Exos均通过BBB模型转运，并在超声暴露的帮助下积聚在胶质瘤细胞中。当与FUS组合时，R-Exos和B-Exos在物理特征、药物释放、肿瘤靶向和细胞毒性方面没有显示出明显差异。在体内，动物成像研究表明B-Exos加上单个FUS在肿瘤中的荧光强度比单独的B-Exos高4.45倍。此外，B-Exos加两次FUS治疗，有效抑制胶质瘤生长，没有明显的副作用。因此，该研究证明了FUS和天然丰富的B-Exos的组合是脑癌治疗的有效策略。
16. 中南大学：低氧BMSC衍生的外泌体miRNA通过STAT3诱导的EMT促进肺癌细胞的转移
Zhang, X., et al. (2019). "Hypoxic BMSC-derived exosomal miRNAs promote metastasis of lung cancer cells via STAT3-induced EMT." Mol Cancer 18(1): 40. IF=7.776
前期报道：中南大学：缺氧条件下BMSC衍生的外泌体miRNA通过STAT3诱导的EMT途径促进肺癌转移
17. 【综述】中南大学：外泌体非编码RNAs在肿瘤中的作用
Xie, Y., et al. (2019). "The role of exosomal noncoding RNAs in cancer." Mol Cancer 18(1): 37. IF=7.776
18. 山东大学第二医院：外泌体传播的miR-128-3p增加奥沙利铂抗性结直肠癌的化学敏感性
Liu, T., et al. (2019)."Exosome-transmitted miR-128-3p increase chemosensitivity of oxaliplatin-resistant colorectal cancer." Mol Cancer 18(1): 43. IF=7.776
19. 【综述】郑州大学：外泌体对肿瘤转移前生态位形成的影响
Guo, Y., et al. (2019). "Effects of exosomes on pre-metastatic niche formation in tumors." Mol Cancer18(1): 39. IF=7.776
20. 【综述】江苏大学：胃癌外泌体的作用、机制和应用
Fu, M., et al. (2019). "Exosomes in gastric cancer: roles, mechanisms, and applications." Mol Cancer 18(1):41. IF=7.776
21. 复旦大学药学院：模拟白细胞的Pluronic-脂质纳米囊泡杂交体抑制乳腺癌的生长和转移
Chen, Q., et al. (2019)."Leukocyte-mimicking Pluronic-lipid nanovesicle hybrids inhibit the growth and metastasis of breast cancer." Nanoscale 11(12): 5377-5394. IF=7.233
22. 北京协和医学院：外泌体miR-339-5p通过靶向Cdc25A影响局部晚期食管鳞状细胞癌的放疗敏感性
Luo, A., et al. (2019)."Exosome-derived miR-339-5p mediates radiosensitivity by targeting Cdc25A in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma." Oncogene. IF=6.854
前期报道：北京协和医学院：外泌体miR-339-5p通过靶向Cdc25A影响局部晚期食管鳞状细胞癌的放疗敏感性
23. 华中科技大学：由多发性骨髓瘤衍生的细胞外囊泡递送的piRNA-823通过在肿瘤环境中重新教育内皮细胞来促进肿瘤发生
Li, B., et al. (2019). "piRNA-823 delivered by multiple myeloma-derived extracellular vesicles promoted tumorigenesis through re-educating endothelial cells in the tumor environment." Oncogene. IF=6.854
24. 南京医科大学：外泌体miR-1238有助于胶质母细胞瘤中的替莫唑胺抗药性
Yin, J., et al. (2019). "Exosomal transfer of miR-1238 contributes to temozolomide-resistance in glioblastoma." E BioMedicine. IF=6.183
25. 锦州医科大学：来自LPS刺激的巨噬细胞的外泌体通过调节小胶质细胞极化诱导缺血性中风后的神经保护和功能改善
Zheng, Y., et al. (2019)."Exosomes from LPS-stimulated macrophages induce neuroprotection and functional improvement after ischemic stroke by modulating microglial polarization." Biomater Sci. IF=5.831
26. 郑州大学：基于适配体的磁分离快速捕获和非破坏性释放细胞外囊泡
Zhang, K., et al. (2019). "Rapid Capture and Non-destructive Release of Extracellular Vesicles using Aptamer-based Magnetic Isolation." ACS Sens. IF=5.711
27. 中南大学：外泌体增加乳头状甲状腺癌微环境中的血管生成
Wu, F., et al. (2019). "Exosomes increased angiogenesis in papillary thyroid cancer microenvironment."Endocr Relat Cancer. IF=5.331
28. 中山大学：外泌体在结直肠癌细胞、巨噬细胞和微生物组之间的交流中的恶性作用
Wu, J., et al. (2019). "The malignant role of exosomes in the communication among colorectal cancer cell, macrophage and microbiome." Carcinogenesis. IF=5.072
29. 外泌体富集和纯化的简单尺寸选择方法的建立与评价
Li, Z., et al. (2019)."Establishment and Evaluation of a Simple Size-Selective Method for Exosome Enrichment and Purification." J Biomed Nanotechnol 15(5):1090-1096. IF=5.068
30. 苏州大学第一附属医院：通过包裹在丝素蛋白水凝胶中的干细胞衍生的外泌体递送miR-675防止衰老诱导的小鼠后肢血管功能障碍
Han, C., et al. (2019). "Delivery of miR-675 by stem cell-derived exosomes encapsulated in silk fibroin hydrogel prevents aging-induced vascular dysfunction in mouse hindlimb." Mater Sci Eng C Mater Biol Appl 99: 322-332. IF=5.08
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3月份国内外泌体领域的进展整理到此结束。希望大家有所收获。下个月见！
外泌体资讯网 国内外泌体领域进展总结（2019年3月）
