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脊髓损伤可引起严重的不可逆运动功能障碍甚至死亡，而神经干细胞移植可促进脊髓损伤后的功能恢复，并通过释放一些旁分泌因子促进组织再生，其中包括小细胞外囊泡（sEV），但目前NSC衍生的小细胞外囊泡在脊髓损伤治疗中的应用还未有报道。近日，来自南京医科大学第一附属医院蔡卫华课题组的研究人员在Cell Death and Disease杂志（IF 5.638）发表文章，发现神经干细胞分泌的小细胞外囊泡通过激活自噬从而行使了脊髓损伤后的细胞修复活性。
脊髓损伤（Spinal cord injury，SCI）常常导致受伤脊柱下方肢体严重功能障碍甚至可能致命。脊髓损伤的严重程度取决于最初的创伤程度，脊髓损伤破坏神经元或切断轴突，并且由于炎症引起延迟性继发性损伤，可能导致水肿、神经细胞凋亡、空洞化和反应性神经胶质增生。 SCI的治疗方法正在迅速发展，并且已经在临床试验中已经有了一些实验性治疗方案。然而，SCI仍然在很大程度上是不可逆转的，目前还不确定这些疗法能否改善预后。
细胞移植可以改善SCI后运动、感觉/或自主神经功能恢复。神经干细胞（NSCs）具有自我更新和产生神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞的能力。近年来，NSC移植已成为SCI修复研究的重点方向。研究表明，NSC移植具有独特的神经保护功能，可促进急性脊髓损伤后的功能恢复。NSC移植主要通过促进再生、可塑性和神经发生以及抑制神经炎症来介导损伤修复。然而，将干细胞直接移植到靶组织中仍然具有挑战性。例如，移植的干细胞由于缺血而导致存活率较低。还有一些其他风险，包括细胞去分化、免疫排斥和肿瘤形成等，进一步限制了直接干细胞移植治疗SCI的临床应用。
研究表明，移植的干细胞主要通过旁分泌机制赋予神经保护和促进修复，小细胞外囊泡（sEVs）在这一过程中发挥重要作用。sEVs是最小的膜结合纳米囊泡，在正常或病理条件下从许多细胞类型释放，并通过递送各种生物活性信号分子影响受体细胞的活性。sEV包含有参与信号转导的细胞蛋白、脂质以及许多功能性mRNA和miRNA。干细胞的分泌物比干细胞本身更有益于组织再生和修复，已经确认NSC衍生的小细胞外囊泡（NSC-sEV）具有治疗效果。sEV富含特定的microRNA，在生理和病理条件下调节多种功能，包括调节直接微环境、促进病毒进入细胞、代谢信号传导以及脑功能的各个方面的调节。此外，NSC衍生的细胞外囊泡由于其抗炎、神经原性和神经营养作用而用于治疗多种神经退行性疾病。因此，研究人员认为来自神经干细胞的sEV也可能促进创伤性脊髓损伤后的功能恢复。
研究表明，自噬为SCI提供了重要的保护作用，这可能是由于代谢底物的重新定位以进行修复。自噬和细胞能量平衡之间存在动态反馈。自噬不仅在维持细胞存活所需的营养供应方面发挥重要作用，而且通过消除未折叠的蛋白质和受损的细胞器作为细胞质质量控制的调节方式。此外，人脐带间充质干细胞衍生的sEV诱导的自噬可以有效缓解顺铂造成的肾毒性。这些研究表明，自噬的激活可以减少组织损伤。然而尚不清楚NSC-sEV是否可以激活自噬。
在这项研究里，研究人员首次表明，NSC-sEVs通过激活自噬减少神经细胞凋亡、抑制神经炎症和促进脊髓损伤模型大鼠的功能恢复。研究结果显示，NSC-sEV可以显著降低SCI的程度、改善功能恢复、并减少大鼠的神经细胞凋亡、小胶质细胞激活和神经炎症。此外，NSC-sEVs可通过诱导自噬来调节细胞凋亡和炎症过程。NSC-sEVs增加了自噬标记蛋白LC3B和beclin-1的表达，并促进自噬体形成。NSC-sEV处理后，SCI区域显著减少，促凋亡蛋白Bax、caspase-3和促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表达水平均显著降低，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平上调。然而，在自噬抑制剂3MA存在下，NSC-sEVs对细胞凋亡和神经炎症的这些抑制作用被显著逆转。这项研究结果表明，NSC-sEV治疗有可能通过促进自噬介导了早期SCI的功能恢复。
图：NSC-sEVs促进SCI后自噬标志物 beclin-1 和LC3B的表达
参考文献：Rong Y, Liu W, Wang J, Fan J, Luo Y, Li L, Kong F, Chen J, Tang P, Cai W. Neural stem cell-derived small extracellular vesicles attenuate apoptosis and neuroinflammation after traumatic spinal cord injury by activating autophagy. Cell Death Dis. 2019 Apr 18;10(5):340.
外泌体资讯网 南京医科大学第一附属医院：神经干细胞衍生的小细胞外囊泡通过激活自噬减轻创伤性脊髓损伤后的细胞凋亡和神经炎症
