本周hzangs在最新文献中选取了8篇分享给大家。第1篇文章是发表在科学*转化医学上的综述文章，介绍了目前细胞外囊泡在治疗应用方面的研究进展；第2篇文章介绍了胃癌恶性腹水中的外泌体通过影响EMT来影响病人的预后和腹膜转移；第3篇介绍了外泌体对肿瘤中神经细胞的影响相关研究进展；第4篇是一项前瞻性研究，检测了胰腺癌病人确诊前可能的潜在生理指标变化，其中也监测了外泌体的变化；后面几篇文章主要是偏向于细胞外囊泡的检测及应用的报道。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载
- Advances in therapeutic applications of extracellular vesicles. 细胞外囊泡在治疗应用方面的进展。 [Sci Transl Med] IF=16.71 PMID：31092696
摘要：细胞外囊泡（EV）是由大多数细胞分泌的纳米大小的脂质膜封闭的囊泡，并且包含源细胞的脂质，蛋白质和各种核酸。 EV作为细胞间通讯的重要介质，影响生理和病理状况。 鉴于其转移生物活性成分和克服生物屏障的能力，EV越来越多地被探索作为潜在的治疗剂。EV可以加强组织再生，参与免疫调节，并作为干细胞治疗的潜在替代品，生物工程化的EV可以作为治疗剂的运载工具。 在这里，我们介绍了基于EV的疗法的最新方法和进展。
PS：随着细胞外囊泡领域研究的深入，细胞外囊泡作为药物载体、标志物载体及致病机制方面的研究报道逐渐增多，相应的应用技术开发也随之跟进。这篇综述文章介绍了近年来细胞外囊泡在治疗应用方面的进展情况。
- Malignant ascites-derived exosomes promote peritoneal tumor cell dissemination and reveal a distinct miRNA signature in advanced gastric cancer. 恶性腹水衍生的外泌体促进腹膜肿瘤细胞的传播，并在晚期胃癌中显示出明显的miRNA特征谱。 [Cancer Lett] IF=6.491 PMID：31075288
摘要：腹膜扩散（PD）是晚期胃癌（GC）患者中预后不良的最常见转移。然而，PD的分子机制仍然定义不明确。外泌体在癌症进展中起关键作用。因此，本研究旨在研究来自GC患者的恶性腹水（MA）来源的外泌体对肿瘤细胞的影响，并阐明其潜在机制。体外和体内分析显示，与外泌体耗尽的上清液相比，来自GC患者的MA的外泌体通过上调上皮 - 间质转化（EMT）信号传导促进AGS细胞的侵袭。在小鼠腹部异种移植模型中，MA衍生的外泌体处理后的中值存活期比对照组短（35.5天对67天，p = 0.0005）。此外，在腹膜化疗前后8名配对GC患者和3名非恶性疾病患者中，通过高通量测序鉴定了29个来自腹水的外泌体miRNA。总之，来自GC患者的MA衍生的外泌体促进GC细胞和小鼠腹膜肿瘤模型中的EMT信号传导。差异外泌体miRNA可能在治疗上用于抑制腹膜转移，这为GC中PD的分子机制提供了新的见解。
PS：胃癌的恶性腹水与病人的不良预后及腹膜转移具有明确相关性。但是调控机制还不是很清楚。这篇文章从外泌体的角度阐释了恶性腹水中肿瘤外泌体通过影响EMT导致腹膜转移及不良预后的机制。
- Exosomal Induction of Tumor Innervation. 外泌体诱导的肿瘤神经支配。 [Cancer Res] IF=9.13 PMID：31088834
摘要：肿瘤作为孤立的恶性细胞岛的天真观点已经逐渐让位于更深入了解肿瘤的观点，即它更接近外来器官。这种“器官”包含与其宿主的免疫，血管和神经的连接，不仅提供疾病进展的机制，而且提供治疗干预的机会。长期以来人们一直认识到肿瘤组织内有神经的存在。然而，对肿瘤如何招募神经的机制理解却旧旧未出现。肿瘤释放的神经营养因子和轴突导向分子可能将轴突导向肿瘤。新出现的数据支持肿瘤释放的外泌体在诱导向肿瘤的轴突发生中的作用。外泌体，携带复杂货物（DNA，RNA，miRNA，脂质和蛋白质）的小膜结合囊泡，保护其货物免受肿瘤微环境的低pH影响。它们还代表了肿瘤与潜在神经支配神经之间的局部和远端通信的有效手段。可能神经营养因子指导分子和外泌体的组合协同工作以促进肿瘤的神经支配。因此，定义驱动肿瘤神经支配的关键组分将确定新的干预目标。此外，随着认识的深入，肿瘤神经支配可能成为癌症的新标志。
PS：这篇综述文章主要介绍了两大前沿领域的碰撞。肿瘤中是否存在神经细胞以及肿瘤外泌体对其作用。短文，感兴趣的可以看看。
- Phases of Metabolic and Soft Tissue Changes in Months Preceding a Diagnosis of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. 胰腺导管腺癌几个月内代谢和软组织变化阶段记录。 [Gastroenterology] IF= 773 PMID：30677401
摘要：识别胰腺导管腺癌（PDAC）诊断前发生的代谢异常可以增加早期发现的机会。我们收集了来自患者的[VAT]和肌肉代谢参数（葡萄糖，血脂，甘油三酯;总胆固醇，低密度胆固醇和高密度胆固醇;和总体重）和软组织（腹部皮下脂肪[SAT]，脂肪组织，内脏脂肪组织）变化的数据。我们收集了来自罗切斯特流行病学项目的219名诊断为PDAC（患者）和657名健康个体（对照）的患者的数据，从2000年到2015年。我们比较了患者的年龄和性别匹配对照的代谢情况，构建在诊断PDAC（指数日期）之前60个月的空腹血糖，血脂，包括甘油三酯，胆固醇谱，体重和体温的时间曲线。为了构建软组织变化的时间分布，我们收集了来自68名患者的计算机断层扫描，比较了L2 / L3椎体的SAT，VAT和肌肉的基线（诊断前> 18个月）与后期扫描的区域直到诊断时间。从健康个体分离的SAT和VAT暴露于从PDAC细胞系分离的外泌体，并通过RNA测序分析。从具有PDAC，KRAS + / LSLG12D P53flox / flox小鼠和5名患者收集SAT，并通过组织学和免疫组织化学分析。在PDAC诊断前30个月，患者与对照组的代谢或软组织特征无显着差异。在PDAC诊断前30至18个月（第1阶段，高血糖症），与对照组相比，相当一部分患者发生高血糖，没有软组织改变。在PDAC诊断前的18至6个月（第2阶段，恶病质前），患者的高血糖症显着增加，血脂，体重和SAT降低，并且保留了VAT和肌肉。在PDAC诊断前的6至0个月（第3阶段，恶病质），与对照相比，相当大比例的患者患有高血糖症，并且患者的所有血清脂质，SAT，VAT和肌肉均显着降低。我们认为，在PDAC诊断前18个月开始，患者的体温升高是基于SAT的褐变。我们观察到来自PDAC的小鼠的SAT和来自所有5个患者的SAT中暴露于PDAC外泌体的SAT中的解偶联蛋白1（UCP1）的表达。我们确定了在诊断PDAC之前的3个代谢和软组织变化阶段。在PDAC识别之前18个月开始失去SAT，并且可能是由于褐变。 SAT中UCP1的过度表达可能是早期PDAC的生物标志物，但还需要进一步的研究。
PS：一项前瞻性研究。研究者们记录观察一批受试者，在受试者中出现胰腺癌患者之后再回过头去看确诊胰腺癌之前都有那些指标的变化。很有意义的一项研究，该研究还提示了潜在的胰腺癌外泌体诊断标志物。
- Dysregulated autophagy and lysosome function are linked to exosome production via miR-155 in alcoholic liver disease. 失调的自噬和溶酶体功能与酒精性肝病中miR-155介导的外泌体产生有关。 [Hepatology] IF=14.079 PMID：31090940
摘要：通常通过自噬维持的细胞稳态在酒精性肝病（ALD）中被破坏。因为自噬和外泌体生物合成具有共同的元素，我们假设ALD中外泌体产生的增加可能与自噬功能的破坏有关。我们发现在ALD和酒精性肝炎（AH）小鼠模型以及患有ALD的人肝脏中自噬受损，如肝脏p62和LC3-II水平增加所示。酒精在氯喹处理的小鼠体内以及体外在用巴弗洛霉素A处理的肝细胞和巨噬细胞中降低了自噬通量。我们的结果显示，酒精靶向自噬途径中的多个步骤。与ALD中自噬体形成有关的蛋白Beclin1和Atg7的增加，与引发自噬的mTOR和Rheb的酒精相关性降低相关。我们发现酒精通过降低ALD肝脏中LAMP1和LAMP2的浓度来破坏溶酶体水平的自噬功能。我们发现，通过酒精增加的miR-155靶向自体嗜血途径中的mTOR，Rheb，LAMP1和LAMP2。与此一致，miR-155缺陷能够保护小鼠免受酒精诱导的自噬破坏并显示外泌体的产生减少。从机制上讲，在存在和不存在乙醇的情况下，LAMP1或LAMP2的下调增加了肝细胞和巨噬细胞中的外泌体释放。这些结果表明，酒精诱导的外泌体产生增加与自噬的破坏和自噬体和溶酶体功能受损有关。因此我们认为，酒精会影响自噬途径中的多个基因，并损害ALD中溶酶体水平的自噬通量。 LAMP1和LAMP2的抑制促进ALD中的外泌体释放。我们将miR-155鉴定为酒精相关调节肝细胞和巨噬细胞中自噬和外泌体产生的介质。
PS：自噬体的产生与外泌体公用了相关通路。这篇文章则从这一点出发，发现在酒精性肝病中，miR-155可以通过调节相关通路蛋白来影响自噬体和外泌体的产生。
- Rapid Detection of Exosomal MicroRNAs Using Virus-Mimicking Fusogenic Vesicles. 利用模拟病毒的融合囊泡快速检测外泌体微小RNA。 [Angew Chem Int Ed Engl] IF=12.102 PMID：31095853
摘要：外泌体microRNA（miRNA）是临床诊断和疾病治疗监测的重要生物标志物。然而，大多数用于外泌体miRNA检测的方法耗时，费力且昂贵。在这里，我们报告了一种模拟病毒的融合囊泡（Vir-FV），可以在2小时内快速，有效和高通量地检测外泌体miRNA。 Vir-FV上的融合蛋白可以特异性地靶向外泌体上的含唾液酸的受体，诱导Vir-FV和外泌体的有效融合。在囊泡内容物混合时，包封在Vir-FV中的分子信标与外泌体中的靶miRNA特异性杂交，产生荧光。结合流式细胞仪，Vir-FVs不仅可以检测外泌体miRNA，还可以通过检测肿瘤相关miRNA来区分肿瘤外泌体和正常外泌体，为快速有效地检测外泌体miRNA，进行疾病的诊断和预后预测铺平了道路 。
PS：外泌体中miRNA的检测目前没有很成熟的策略。因此检测相对困难，耗时耗力。目前的方法无法应用于高通量的临床检测。这篇文章提出了一种新的外泌体miRNA检测策略。通过一种工程化的携带探针的囊泡与外泌体融合来检测其中miRNA的含量。
- Chimeric peptide engineered exosomes for dual-stage light guided plasma membrane and nucleus targeted photodynamic therapy. 嵌合肽工程外泌体用于双阶段光引导质膜和核靶向光动力疗法。 [Biomaterials] IF=8.806 PMID：31078049
摘要：将药物靶向递送至其具有低免疫原性和系统毒性的治疗活性位点对于最佳肿瘤治疗是至关重要的。在本文中，外泌体作为天然来源的纳米大小的膜囊泡是通过嵌合肽为质膜和核靶向光敏剂递送和协同光动力疗法（PDT）设计的。重要的是，通过选择性地和顺序地破坏肿瘤细胞的质膜和细胞核，采用双阶段光策略来实现精确的PDT。简而言之，嵌合肽工程外泌体（ChiP-Exo）的质膜靶向PDT可直接破坏膜完整性并在一定程度上引起细胞死亡。更有趣的是，由第一阶段光触发的光化学内化（PCI）和溶酶体逃逸显着改善了ChiP-Exo的细胞溶质递送，其可以由于核定位信号（NLS）肽的存在而增强其核递送。在第二阶段光照射后，核内ChiP-Exo将原位激活活性氧（ROS）以破坏细胞核以获得稳健和协同的PDT。基于外泌体，这种双阶段光导亚细胞双靶向PDT策略对抑制肿瘤生长具有极大增强的治疗效果，同时使系统毒性最小化，这也为个体化生物医学用于精确肿瘤治疗的发展提供了新的见解。
PS：工程化外泌体用于药物递送和治疗是目前研究比较热门的领域。这篇文章报道了一种新的工程化外泌体应用策略。
- Aptamer-based fluorescence polarization assay for separation-free exosome quantification. 基于适体的荧光偏振测定法用于无分离的外泌体定量。 [Nanoscale] IF=7.233 PMID：31089660
摘要：肿瘤来源的外泌体已经成为有希望的癌症生物标志物，并且引起了对非侵入性癌症诊断和治疗监测的日益关注。然而，由于难以在识别特异性和分离效率之间进行权衡，因此临床样品（例如血液）中外泌体的鉴定和定量仍具有挑战性。在这里，我们开发了一种基于适体的荧光偏振测定，用于外泌体定量，这是一种无分离，无扩增和灵敏的方法，可以直接定量人血浆中的外泌体。虽然该测定的关键特异性是基于适体对外泌体上膜蛋白的固有亲和力，但外泌体固有的巨大质量/体积充当基于质量的荧光偏振放大器。我们的测定允许定量分析每μL5×10^2到5×10^5个颗粒的外泌体，对于缺乏细胞系的外泌体，检测限为每μL500个颗粒。总测定时间约为30分钟，只需一个混合读取步骤即可实现高灵敏度。我们还证实了临床样本中来自肺癌患者和健康供体的外泌体的定量。这项工作描述了一种新的简单的液体活检分析，可直接检测生物基质中的外泌体，从而促进癌症诊断和治疗监测。
PS：文章提供了一种新的外泌体定量策略，可以在不分离外泌体的状态下，在含有外泌体的体系中直接测定。感兴趣的可以了解一下，具体的可靠性需要未来的进一步应用才能判断。
hzangs建立了qq实名交流群~
欢迎大家来这里聊聊天，交流交流课题。
为了保证群内部的交流信息的可靠性，避免软广告等可能影响大家科研思路的事件发生，该qq群采取实名制度。请实名入群。谢谢大家配合。
QQ群号：450453711 加群验证消息请注明 ：姓名+单位。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
