肿瘤衍生的细胞外囊泡（TEV）包括外泌体和微泡，是肿瘤微环境（TME）的重要组成部分，调节着乳腺癌等癌症类型的进展。近日，来自上海交通大学医学院附属上海市第一人民医院王红霞课题组在Cancer letters杂志（IF 6.508）发表综述，总结了TEV的产生过程以及在乳腺癌中的作用和治疗潜力的展望。
乳腺癌是全球癌症相关死亡的第二大原因，也是女性最常见的侵袭性癌症类型。在过去的二十年中，乳腺癌的死亡率下降显著，这主要得益于早期发现以及治疗方式的改善。然而，转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者的5年生存率仅为22％。乳腺癌的进展会受到肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的变化而发生改变，乳腺癌细胞随着TME的动态变化而自我适应。在TME的各种细胞组份中，信号转导、细胞间通讯、遗传和表观遗传的调节均会在细胞水平上产生肿瘤间和肿瘤内的异质性。了解肿瘤间和肿瘤内异质性的起源以及促进肿瘤进展的驱动因素，将有助于探索乳腺癌甚至MBC的潜在治疗策略。
在多细胞生物体内，包括蛋白质、脂质、代谢物、短肽和核酸（DNA、mRNA、miRNA）等分子会被组织细胞释放到细胞外环境中。这些分子可以充当与受体细胞上的与受体结合的配体，调节细胞内信号传导、稳态和环境适应性。细胞外囊泡（extracellular vesicles，EV）来就是细胞在释放这些生物分子的一种方式。尽管EV最初被认为是用于去除细胞废物的“垃圾箱”，但目前研究表明EV是细胞间通信的一种手段。EV在癌症中的功能得到了深入的研究，即肿瘤衍生的EV（tumor-derived EVs，TEV）。TEV中携带了许多类型癌症的信息，包括乳腺癌。
TEV中的内容物来源于其分泌细胞，最终被分泌到TME中。TEV颗粒大小不一，直径范围从30nm到2000nm不等。根据TEV产生的细胞生物学机制和大小的不同，TEV主要分为三种主要类型：外泌体（30-150nm）、微囊泡（MV，200-2000nm）和凋亡小体（ApoBs，400-2500nm）。外泌体本身首次报道于1987年，由Johnstone及其同事在绵羊网状红细胞成熟过程中被研究。外泌体通过膜出芽的方式产生，首先通过内吞作用产生胞内体，然后胞内体膜的内陷产生得到的包含腔内囊泡的多泡体（MVB），最后MVB与质膜融合，从而在细胞外空间释放外泌体。
MV最初在1967年被描述为存在于血清和血浆中的血小板的亚细胞产物。1991年，Stein和Luzio报道MVs作为补体系统的组分的亚溶中性粒细胞释放的囊泡，是细胞的一种保护手段。与外泌体不同，MV通过胞质细胞增生形成，即质膜直接向外出芽，然后包裹细胞质中的内容物从膜上脱落。由于外泌体和MV之间的起源和生物发生的差异，而且目前的分离富集方法无法区分各种类型的EV，所以很难确定各种EV之间的功能差异。
由于EV从体液中容易获取，并且参与自分泌、旁分泌和循环系统中的细胞间通讯，EV包括TEV在量化、表达模式及其功能方面越来越受到关注，并作用各种疾病的诊断和治疗的靶标。TEV通过促进侵袭、血管生成、转移前的微环境的建立、逃避免疫监视以及诱导对治疗的抵抗来帮助乳腺癌发展和进展。考虑到TEV在体液（例如血液、尿液、腹水、脑脊髓液）中相对普遍存在且丰富，TEV（包括MV和外泌体）可以为疾病发展提供纵向监测，并作为诊断生物标志物。此外，TEV膜包封的结构可以保持结构完整性，并保护TEV内的活性货物免受外部蛋白酶和生物流体中的其他酶的降解。这些特征使TEV具有高度稳定的特征，也是“药物装载机”的候选物，可能适用于癌症的基因治疗。
在这篇综述里，研究人员总结了乳腺癌患者TEV的一般特征，特别是外泌体和MVs，并关注了TEV的生物发生和分泌、分离和纯化方法。研究人员还对TEV的生理作用以及在乳腺癌的发病机制和进展中的作用，并对TEV未来的挑战临床应用进行了展望。
参考文献：Wang HX, Olivier G. Tumor-derived extracellular vesicles in breast cancer: from bench to bedside. Cancer Lett. 2019 Jun 21. [Epub ahead of print]
Doi: 10.1016/j.canlet.2019.06.012.
