作者：企鹅
最近，科学家们对外泌体在大脑发育中的作用有了新的认识。研究表明，外泌体不仅是神经元和神经回路发育中不可或缺的一部分，而且可以恢复受发育疾病影响的脑细胞的健康。
外泌体曾经被认为只是细胞的“垃圾”，现在被认为对我们的健康具有极大的重要性。近年来研究表明它们可以运输与癌症和神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症的传播有关的分子。然而，直到最近，他们在大脑发育中的作用才开始被揭示。
在美国国家科学院院刊（PNAS）上发表的一项新研究中，Hollis Cline博士及其在Scripps研究中心的同事们揭示了外泌体不仅是神经元和神经回路发育的组成部分，它们还可以恢复受发育疾病影响的脑细胞的健康。
“在大脑发育的不同阶段，细胞之间的信号传递是非常重要的，”Scripps研究中心神经科学系联合主席兼Dorris神经科学中心主任Cline说。“我们发现外泌体是细胞传递这些信号的方式之一。”
我们的身体使用 “囊泡”来输送细胞内的不同物质。外泌体是一种囊泡，专门用于将各种生物载体——脂质、蛋白质、RNA——从一个细胞运输到另一个细胞。
该研究小组比较了来自健康人类神经元的外泌体和来自Rett综合征疾病的外泌体。Rett综合征是一种导致自闭症症状的遗传驱动的发育性脑部疾病。
Cline实验室的Pranav Sharma博士设计了实验，清楚地识别和比较健康神经元和患病神经元的外泌体生物活性。 通过多种细胞和功能测定，他们发现受Rett影响的外泌体不含任何有害蛋白质，但也没有在健康外泌体中发现的必需信号蛋白。“他们没有坏东西，但缺乏好东西” Sharma说。
该团队使用CRISPR基因编辑技术来纠正导致Rett综合征的突变，然后检查是否恢复了神经外泌体的信号功能。“修复突变可逆转缺陷，”Sharma说。将健康的外泌体添加到Rett综合征的培养皿细胞模型中具有治疗效果。
“这可能是我们最令人兴奋的发现，来自健康细胞的外泌体确实可以挽救Rett综合征细胞的神经发育缺陷，”Cline说。“我们认为这非常有用，因为有很多神经发育障碍需要治疗。这些疾病我们已经深入了解潜在的基因缺陷，但仍缺乏治疗疾病的疗法。”
Sharma说，该研究利用了来自Rett患者的诱导多能干细胞（iPSCs）的人类神经元。加州大学圣地亚哥分校神经科学和干细胞专家Alysson Muotri博士参与了该研究。为了获得表征外泌体所需的丰富且可量化的蛋白质组学数据，该团队与Scripps Research的其他几位合作，包括质谱先驱John Yates III博士和Yates实验室的科学家Daniel McClatchy博士。
“大脑是一个非常复杂的器官，神经元比正常细胞更复杂，”Sharma说。“我们不想迷失在复杂性中，因此我们决定采用简化方法来测试这些囊泡的作用和含量。”
他们还将健康的外泌体注入小鼠海马体——一个参与学习和记忆的大脑区域——并观察到神经元增殖增加。该研究的体内方面证明了在细胞培养物中观察到的外泌体生物活性。
凭借其出色的发现，Cline和她的团队现在打算深入研究他们的结果，并探索与外泌体生物活性和潜在临床应用相关的一系列新问题：可以在血液测试中检测外泌体以检测疾病或治疗效果吗？这些发现是否也适用于自闭症谱系障碍（ASD）和其他神经发育疾病，如脆性X染色体综合征？基于外泌体的疗法可以帮助患有脑部疾病的患者吗？
总之，外泌体与癌症和神经退行性疾病的细胞间通讯有关。该研究探讨了它们在大脑发育中的作用。蛋白质组学分析表明，来自对照培养物的外泌体含有神经发育信号蛋白，来自MECP2缺失（MECP2LOF）培养物的外泌体缺乏神经发育信号蛋白。用对照外泌体处理MECP2LOF神经培养物可挽救神经发育缺陷，增加神经发生、突触发生和网络活动。外泌体在体内的功能相似：将纯化的外泌体注射到P4小鼠脑的侧脑室中增加了海马神经发生。这些发现证明了神经外泌体包含影响神经发育的多种蛋白质，外泌体在发育神经回路中的细胞之间传递信号以促进神经回路发育和功能。
外泌体促进神经元增殖
什么是Rett综合征：
Rett综合征，又叫雷特综合征，最早是由Rett在1966 年首先描述，是一种严重影响儿童精神运动发育的疾病，主要以女孩发病居多，发病率为 1/15000～1/10000。主要表现为语言障碍、运动障碍和智力障碍等。Rett综合征是由于基因突变所导致的。现在一般认为是由 X 染色体上MECP2基因突变导致 MECP2蛋白缺陷或缺失引起的。其实MECP2基因在我们人体内广泛存在，主要在我们神经系统内进行表达，正常MECP2基因调控对中枢神经系统成熟及学习及记忆等功能具有重要作用，当MECP2发生基因突变功能丧失后，就会导致中枢神经系统成熟障碍，产生一系列中枢神经系统症状。但是，Rett综合征并不全是由MECP2基因所引起，一些不典型或变异型的Rett与其他基因突变有关。
参考资料：Scripps Research Institute
参考文献：Pranav Sharma, Pinar Mesci, Cassiano Carromeu, Daniel R. McClatchy, Lucio Schiapparelli, John R. Yates, Alysson R. Muotri, Hollis T. Cline. Exosomes regulate neurogenesis and circuit assembly. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019; 201902513 DOI: 10.1073/pnas.1902513116
外泌体资讯网 PNAS：外泌体或可用于治疗Rett综合征
