本周hzangs在最新文献中选取了7篇分享给大家。第1篇文章主要研究了血浆细胞外囊泡中的长链RNA，发现了一组长链RNA可以在早期检测和区分胰腺导管腺癌，这对胰腺癌的诊疗具有重要意义；第2篇文章主要研究了目前常见的细胞外囊泡相关蛋白在细胞外囊泡上的丰度，这一研究结果对我们改造和应用细胞外囊泡在药物递送等方面的应用具有很好的指导意义；相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载
- Plasma extracellular vesicle long RNA profiling identifies a diagnostic signature for the detection of pancreatic ductal adenocarcinoma. 血浆细胞外囊泡长RNA谱分析为检测胰腺导管腺癌确定了诊断特征。 [Gut] IF=17.94 PMID：31562239
摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）在可切除阶段难以诊断。最近的研究表明，细胞外囊泡（EVs）包含长RNA。这项研究的目的是开发基于EV长RNA（exLR）分析的PDAC检测诊断标记特征。我们对501名参与者进行了病例对照研究，其中包括284例PDAC患者，100例慢性胰腺炎（CP）患者和117名健康受试者。通过exLR测序分析血浆样品的exLR谱。使用支持向量机算法和训练队列（n = 188）识别标记特征，并使用内部验证队列（n = 135）和外部验证队列（n = 178）进行验证。我们开发了一个包含8个exLR的标记特征，包括FGA，KRT19，HIST1H2BK，ITIH2，MARCH2，CLDN1，MAL2和TIMP1，可用于PDAC检测。 这一标记特征显示出很高的准确性，在训练，内部验证和外部验证队列中，AUC下的面积分别为0.960、0.950和0.936。 标记特征能够在三组患者中识别出可切除的I / II期癌症，AUC为0.949。此外，在区分PDAC和CP方面，这一标记特征也表现出优于碳水化合物抗原19-9的性能（AUC 0.931对0.873，p = 0.028）。这项研究是首次表征PDAC中血浆exLR的特征，并报告了用于检测胰腺癌的exLR特征。该标记特征可以改善原本会错过治疗窗口的患者的预后。
PS：胰腺导管腺癌是目前预后最差的癌症类型之一。主要在于胰腺导管腺癌的诊断存在很大的难度，通常确诊的病人都已进入了疾病晚期，不再具有手术条件。这篇文章从血浆外泌体长链RNA出发，筛选得到了一个包含数个长链RNA的特征标记，这一标记可以在病人还有手术条件的时候就发现并筛选到他们。感兴趣的可以读一读。
- Systematic characterization of extracellular vesicle sorting domains and quantification at the single molecule - single vesicle level by fluorescence correlation spectroscopy and single particle imaging. 对细胞外囊泡分选域进行系统表征，并通过荧光相关光谱法和单颗粒成像在单分子-单囊泡水平进行定量。 [J Extracell Vesicles] IF=11 PMID：31579435
摘要：细胞外囊泡（EV）通过在细胞和组织之间传输大分子来传递生物学信息，作为药物纳米载体和治疗剂本身具有广阔的前景。目前研究者们正在开发用于定制EV表面和腔内货物的策略，以使其能够进行跟踪，可视化，装载药剂以及使用组织靶向配体对表面进行装饰。尽管在细胞外囊泡的工程设计方面已取得了很大进展，但目前依旧缺乏对最常用的细胞外囊泡相关蛋白质的详尽比较分析以及分子水平的定量分析。在这里，我们基于MS蛋白质组学数据选择了12种与EV相关的蛋白，以比较量化其EV工程的潜力。所有蛋白质均在产生EV的细胞中与荧光蛋白（FP）标签一起表达；亲本细胞和回收的囊泡都经过了生化和生物物理表征。使用荧光相关光谱法（FCS），我们量化了每个囊泡中FP标记分子的数量。我们观察到了不同蛋白质在细胞外囊泡中的不同加载效率和特异性。对于在工程方面显示最高装载效率的候选物，在细胞中瞬时过表达后，囊泡中的分子水平不超过每个囊泡约40-60个荧光蛋白。一些带有GFP标签的EV报告基因显示荧光淬灭，尽管与EV共同纯化，要么是非囊泡的，要么包含很大一部分截短的GFP。亲本细胞两次转染后，通过单囊泡的宽视野和共聚焦成像进一步定量了每种靶蛋白与CD63的共表达。总之，我们提供了细胞外囊泡生物工程最常用的分选蛋白的定量比较，并介绍了一套生物物理技术，用于荧光细胞外囊泡的直接定量和定性表征，从而将单囊泡分析与单分子定量分析联系起来。
PS：挺有意思的文章，作者将文章中常见的细胞外囊泡蛋白与GFP容和表达，然后通过检测GFP来衡量蛋白在细胞外囊泡上的丰度，对常见的细胞外囊泡相关蛋白进行了定量分析。这一数据对于我们后续使用和工程化改造细胞外囊泡具有很好的指导意义。
- Altered adipose tissue and adipocyte function in the pathogenesis of metabolic syndrome. 代谢综合征发病机理中脂肪组织和脂肪细胞功能的改变。 [J Clin Invest] IF=12.28 PMID：31573548
摘要：在过去的十年中，在了解脂肪组织生物学的复杂性及其在代谢中的作用方面取得了长足的进步。这包括对多层脂肪组织异质性的新见解，不仅包括白色和棕色脂肪细胞之间的差异，而且还包括储库水平上白色脂肪组织的差异，甚至单个储库内白色脂肪细胞的异质性。脂肪细胞中这些库间和库内差异是经过程序设计的，并有助于在脂肪过多（超重/肥胖）或脂肪减少（脂肪营养不良）的疾病中观察到广泛的作用。最近的研究还强调了脂肪组织缺乏动态特性，包括潜在的快速更新和去分化以及作为干细胞的来源。最后，我们探索了脂肪组织作为内分泌器官的迅速发展领域，以及脂肪组织如何与其他组织通信，以通过分泌脂肪细胞衍生的肽激素，炎症介质，信号脂质和包装在外泌体中的miRNA在中枢和外周调节全身代谢。这些属性和复杂性共同创建了一个复杂的多维信号网络，这对于代谢稳态是至关重要的。
PS：在过去的认识中，脂肪组织通常作为静态的储能组织，但是近些年的研究表明脂肪组织具有一定的异质性，并且可以作为内分泌组织释放细胞因子及携带有miRNA的外泌体来影响全身的代谢等多种生物学过程。这篇综述文章对目前相关研究报道进行了汇总，从事脂肪外泌体相关研究的朋友可以关注一下。
- Increased Plasmatic Levels of PSA-Expressing Exosomes Distinguish Prostate Cancer Patients from Benign Prostatic Hyperplasia: A Prospective Study. 血浆中携带有PSA的外泌体水平升高能够将前列腺癌患者与良性前列腺增生区分开来：一项前瞻性研究。 [Cancers (Basel)] IF=6.162 PMID：31569672
摘要：前列腺特异性抗原（PSA）无法区分前列腺增生（BPH）和前列腺癌（PCa），从而导致大量不必要的活检和癌症漏诊。目前的技术可以在患者血浆中直接检测到称为细胞外囊泡囊泡的纳米囊泡，这里我们探讨了表达PSA（Exo-PSA）的血浆囊泡在区分健康个体，BPH和PCa中的潜在用途。从80个PCa，80个BPH和80个健康供体（CTR）的血浆样品中获得外泌体。纳米粒子跟踪分析（NTA），基于免疫捕获的ELISA（IC-ELISA）和纳米级流式细胞仪（NSFC）被用于检测和表征血浆外泌体。统计分析表明，与BPH和CTR相比，在PCa中表达CD81和PSA的血浆外泌体显着更高，在区分PCa患者与健康个体方面达到100％的特异性和敏感性。 IC-ELISA，NSFC和Exo-PSA共识评分（EXOMIX）显示出BPH-PCa鉴别的特异性和敏感性为98％至100％。这项研究以微创，可广泛利用的方法优于传统的PSA测试。
PS：文章分析了血浆中PSA阳性的外泌体在健康对照、前列腺阳性增生和前列腺癌患者之间的水平。发现PSA阳性外泌体的水平是可以完全区分健康对照、前列腺阳性增生与前列腺癌的，具有很好的临床指导意义。
- Hepatocyte-Derived Extracellular Vesicles Promote Endothelial Inflammation and Atherogenesis via microRNA-1. 肝细胞衍生的细胞外囊泡通过microRNA-1促进内皮炎症和动脉粥样硬化的形成。 [J Hepatol] IF=18.95 PMID：31568800
摘要：临床证据表明，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）与心血管疾病（CVD）之间存在密切的关系。但是，尚需阐明其基本机制。这项研究旨在探讨肝细胞衍生的细胞外囊泡（EVs）在NAFLD状态下在内皮炎症和动脉粥样硬化中的潜在作用。通过使用内皮细胞特异性PCR阵列，我们发现脂肪肝的肝细胞衍生EV是内皮炎症的有效诱导剂。通过对细胞外囊泡中总体microRNA的分析和功能分析，我们发现microRNA-1（miR-1）是一种重要的细胞外囊泡货物，通过下调KLF4和激活NF-κB介导细胞外囊泡的促炎作用。此外，miR-1的抑制作用不仅在体外减少了内皮细胞的炎症，而且在ApoE缺陷小鼠中减弱了动脉粥样硬化的形成。脂肪肝细胞衍生的细胞外囊泡通过miR-1传递，KLF4抑制和NF-κB途径激活，促进内皮炎症并促进动脉粥样硬化的形成。这些发现说明了肝细胞衍生的细胞外囊泡在肝脏与脉管系统之间的远距离通讯中的重要作用，表明了NAFLD与CVD之间联系的新机制。
PS：经典的细胞外囊泡相关miRNA研究报道，介绍了miR-1在肝细胞来源的细胞外囊泡中传递到其他细胞，最终影响内皮细胞炎症和动脉粥样硬化。
- Mesenchymal stromal cell exosomes prevent and revert experimental pulmonary fibrosis through modulation of monocyte phenotypes. 间充质基质细胞外泌体通过调节单核细胞表型来预防和逆转实验性肺纤维化。 [JCI Insight] IF=6.01 PMID：31581150
摘要：间充质基质/干细胞（MSC）治疗在特发性肺纤维化（IPF）的实验模型中显示出了治疗潜力。这项研究的目的是在博来霉素诱导的肺纤维化模型中测试MSC-细胞外囊泡/外泌体（MEx）的治疗效果，并研究推定的作用机制。从人骨髓MSCs条件培养基中分离外泌体。在成年小鼠（C57BL / 6）气管内滴注博来霉素，并在第7或21天用MEx或进行逆转模型治疗。在第7天和/或第14或28天评估实验组效果。小鼠出现严重的间隔增厚和突出的纤维化，单剂量的MEx可以有效预防或逆转这种情况。此外，MEx治疗调节了整个肺巨噬细胞的表型，并改变了肺“促炎性”经典单核细胞，非经典单核细胞和肺泡巨噬细胞的比例。同时这些外泌体在骨髓中显示出免疫调节作用。值得注意的是，MEx预处理的骨髓衍生单核细胞的移植减轻了肺纤维化和肺部炎症的核心特征。蛋白质组学分析进一步揭示了在MEx疗法后富含非炎性单核细胞基因的信号支持了MEx的免疫调节、抗炎作用。我们得出结论，MEx可以预防和恢复博来霉素诱导的肺纤维化的核心特征，并且MEx的有益作用可能是通过单核细胞表型的系统调节来介导的。
PS：间充质干细胞来源的细胞外囊泡具有修复作用是目前主流共识。这篇文章探究了间充质干细胞来源的细胞外囊泡在博来霉素诱导的肺纤维化中的治疗和修复作用，并初步证明这一治疗作用可能是通过调节单核细胞状态来实现的。
- Granulocytic Myeloid-Derived Suppressor Cells Promote the Stemness of Colorectal Cancer Cells through Exosomal S100A9. 粒细胞衍生的骨髓免疫抑制性细胞通过外泌体S100A9促进结直肠癌细胞的干性。 [Adv Sci ] IF=15.8 PMID：31559140
摘要：癌症干细胞在结直肠癌（CRC）进展中起着关键作用。骨髓来源的免疫抑制细胞（MDSC）通过CRC中的多种机制促进肿瘤进展。 MDSCs在CRC细胞干中的作用尚不清楚。我们提出假设，认为MDSC衍生的外泌体充当了细胞间的信使。在此，我们研究报道了粒细胞MDSCs（G-MDSCs）通过外泌体促进了小鼠CRC细胞的干性和进程。发现S100A9在源自G-MDSC的外泌体中高表达，并且其上调了CRC细胞的干性、促进了小鼠对AOM / DSS诱导的结肠炎相关结肠癌的敏感性。低氧诱导G-MDSCs以低氧诱导因子1α（HIF-1α）依赖的方式分泌更多的外泌体，而呼吸性高氧可以通过抑制GM-Exo产生而降低CRC细胞的干性。基于CRC患者的研究还显示，人类MDSC通过外泌体S100A9增强CRC细胞的干性和生长，并且CRC患者的血浆外泌体S100A9水平显着高于健康受试者。因此，这项研究表明，G-MDSCs通过外泌体S100A9促进CRC细胞的干性和生长。此外，呼吸道的高氧环境可能是通过抑制GM-Exo产生来减少CRC细胞干性的有益策略。 MDSCs外泌体S100A9可能是预测CRC发生的标志物。
PS：文章研究了结直肠癌组织中的一种基质细胞——骨髓来源的免疫抑制性细胞（MDSC），发现这种细胞来源的外泌体会携带S100A9并可以促进癌细胞的感性，进一步分析发现这一过程收到低氧诱导因子HIF1α的调控，通过高氧环境可以抑制这一过程。
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