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肿瘤治疗需要将药物精确地递送至肿瘤，其中纳米药物备受关注，但其毒性和高免疫原性阻碍了其临床应用。来自浙江大学医学院转化医学研究院徐以兵课题组的研究人员开发了一种新颖的“鸡尾酒疗法”，即基于自然杀伤细胞衍生的外泌体及其仿生核壳结构纳米颗粒联合使用，表现出良好的肿瘤靶向治疗效果。该研究发表于Cancers杂志上。
用于癌症治疗的靶向药物递送系统递送效率高、副作用小，因此受到了人们的关注。聚合物作为生物大分子试剂的纳米载体在靶向药物输送中具有重要意义。其中，聚酰胺胺（polyamidoamine，PAMAM）是最早报道和商业化的树枝状大分子，是一种具有球状结构的超支化聚合物，可将核酸（DNA、siRNA、miRNA等）有效地转移到各种细胞类型中，并且比其他阳离子聚合物安全性更高。PAMAM树状聚合物具有独特的结构特征，其内腔中存在带正电荷的氨基，可以与带负电荷的核酸相互作用形成树状复合体。为了提高这种复合体的生物相容性和靶向能力，研究人员采用了许多策略来修饰PAMAM表面，包括肽结合、碳水化合物结合、乙酰化和聚乙二醇化等。
近来，生物膜伪装策略开始在癌症治疗中使用。该策略指的是纳米载体被天然生物膜所包被，使其在货物封装和表面功能化方面具有很高的通用性。许多类型的生物膜已被用于制造膜伪装的纳米颗粒，包括来自红细胞、血小板、白细胞、肿瘤细胞和细菌的生物膜。同时，使用基于微流体的平台将膜蛋白掺入仿生核壳结构纳米颗粒中，使纳米颗粒具有多种生物学功能，例如逃避单核细胞吞噬系统、穿越生物屏障或靶向发炎组织。但是，无一例外，纳米粒子的制造需要通过细胞裂解和膜纯化来提取质膜材料，这一过程大大增加了污染和破坏功能性表面蛋白的风险。因此，对于临床应用而言，获得功能现成的且具有高度生物相容性的材料并建立有效且方便的合成过程对其至关重要。
在肿瘤免疫学中起关键作用的天然杀伤（NK）细胞分泌的外泌体（其中包含杀伤蛋白FASL和穿孔素等）对多种肿瘤具有细胞毒性。研究表明，天然杀伤细胞衍生的外泌体（NKEXO）具有肿瘤特异性的蓄积，而对正常组织没有细胞毒性。同时，酸性肿瘤微环境促进了这种纳米颗粒的积累。因此，NKEXO可以执行双重功能：它们可以促进肿瘤靶向并充当直接的抗肿瘤药物。更重要的是，基于NK细胞的疗法可以在同种异体环境中作为可再生治疗试剂使用，并且不引起排异。这说明，完整的NKEXO可以直接用作伪装材料，大大简化合成步骤并避免由于膜提取的破坏进程而污染免疫原性物质。
在这项研究里，研究人员采用了一种新颖的“鸡尾酒疗法”策略，该策略基于自然杀伤细胞衍生的外泌体（NKEXO）及其仿生核壳结构纳米颗粒（NNs）进行肿瘤靶向治疗。NNs用负载治疗性miRNA的树状聚合物核心和亲水性NKEXOs壳自组装。研究人员通过透射电子显微镜和共聚焦激光扫描显微镜证实了NN / NKEXO组装的有效性。所得的NN / NKEXO混合物在体内对神经母细胞瘤表现出高效的靶向和治疗性miRNA递送。在双光子激发扫描荧光成像和IVIS Spectrum体内成像系统下，可观测到NN / NKEXO双重抑制肿瘤的生长。凭借独特的生物相容性，研究人员提出这种NN / NKEXO混合物作为肿瘤治疗的新途径，具有临床应用的潜在前景。
参考文献：Wang G, Hu W, Chen H, Shou X, Ye T, Xu Y. Cocktail Strategy Based on NK Cell-Derived Exosomes and Their Biomimetic Nanoparticles for Dual Tumor Therapy. Cancers (Basel). 2019 Oct 14;11(10).
