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肿瘤细胞高表达PD-L1，PD-L1与T细胞上的受体PD-1结合，导致肿瘤免疫逃逸。肿瘤来源的外泌体携带有与细胞表面相同结构的PD-L1，从而为免疫疗法带来抗性。来自江苏大学附属人民医院王胜军、茅凌翔课题组的研究人员在Molecular Cancer杂志（IF-10.679）上发表综述，探讨了外泌体在调节肿瘤免疫中的作用，以及表面表达PD-L1的外泌体对免疫疗法的潜在耐药机制。
图：外泌体PD-L1促进免疫检查点疗法的抵抗
程序性死亡配体1（PD-L1），也称为CD274或B7-H1，是由CD274基因编码的含290个氨基酸的I型跨膜蛋白，胞外段包含免疫球蛋白 V样结构域和C样结构域。PD-L1在各种细胞类型中广泛表达，主要在肿瘤细胞、单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DC）和活化的T细胞中表达，还可以在免疫特权的部位（例如大脑、角膜、视网膜）中表达。在正常的生理条件下，PD-1/PD-L1信号通路的激活与周围耐受的诱导和维持、T细胞免疫稳态的维持、避免过度激活以及防止免疫介导的组织损伤密切相关。在疾病状态下，PD-L1与它的程序性死亡受体PD-1相互作用，传递负信号来控制T细胞介导的细胞免疫反应的一系列过程，包括T细胞的起始、生长、增殖和凋亡以及功能成熟。最近，研究发现PD-1 / PD-L1信号通路的激活可以将T细胞周期停在G1期，而不是直接引起细胞凋亡。除了介导T细胞内在的抑制作用外，PD-1 / PD-L1信号传导途径还可以诱导诱导性Treg细胞（iTreg）抑制T细胞反应。
细胞外囊泡相关的最新研究表明，外泌体是几乎所有类型的正常或异常细胞通过内体途径分泌到细胞外空间中具有生物活性的脂质双层纳米囊泡（30-120 nm），将“货物”转运至靶细胞以介导细胞间信号通讯。外泌体中的“货物”主要由胞质蛋白、微小RNA、环状RNA、长链非编码RNA、脂质、DNA、细胞因子、转录因子受体和其他分子组成。研究表明，正常或病态的细胞可以分泌外泌体miRNA，从而影响邻近细胞/或远处的靶细胞。外泌体中的非编码RNA可能会影响肿瘤相关基因的表达，从而在肿瘤发展过程中产生协同作用。因此大量研究表明，外泌体参与多种生理和病理过程，尤其是癌症的发展。
外泌体广泛分布在肿瘤患者的肿瘤细胞和非肿瘤细胞周围的体液中，包括唾液、血浆、尿液、母乳和羊水等。证据表明，肿瘤细胞分泌的外泌体表面具有生物活性PD-L1，可以抑制免疫反应。干扰素IFN-γ刺激下的转移性黑色素瘤来源的外泌体上会表达更多的PD-L1，并抑制抗肿瘤反应。在这篇综述中，研究人员主要讨论了外泌体在调节肿瘤进展中的作用以及通过外泌体PD-L1对免疫疗法的潜在耐药机制。此外，研究人员还提出外泌体PD-L1有可能成为克服PD-1 / PD-L1抗体治疗耐药性的靶标。
参考文献：Xie F, Xu M, Lu J, Mao L, Wang S. The role of exosomal PD-L1 in tumor progression and immunotherapy. Mol Cancer. 2019 Oct 23;18(1):146.
