人类原发性垂体腺瘤中lncRNA H19的表达经常下调，并且与肿瘤进展呈负相关。然而，外泌体lncRNA H19在抑制垂体肿瘤生长中的作用尚不清楚。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院吴哲褒课题组的研究人员在JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM杂志发表文章，外泌体H19能够抑制远端垂体瘤的生长，并且血浆中外泌体lncRNA H19的表达水平能够预测预后和治疗作用。
垂体腺瘤（Pituitary adenoma，PA）是一种常见的颅内肿瘤，约占所有原发性颅内肿瘤的25％。泌乳素瘤是功能性PA的最常见亚型。多巴胺能激动剂（Dopaminatic agonists，DAs），包括溴隐亭（BRC）和卡麦角林（CAB），是泌乳素瘤临床治疗的主要手段，可以将血清催乳素水平降低至正常范围，并使肿瘤大小显著缩小80％至90％。但是，仍有10％至20％的催乳素瘤患者对DA治疗无效。这些耐药性患者的治疗是一项临床挑战，手术或立体定向放射疗法无法在其中一些患者很好地控制催乳素。因此，探索泌乳素瘤的耐药机制和新的治疗靶点非常重要。
外泌体是直径为30至150 nm的小细胞外囊泡，是含有胞质蛋白和RNA的具有磷脂双层的分泌性囊泡。外泌体几乎存在于所有的真核生物和原核生物中，是近距离或远距离细胞间通讯的一种手段。外泌体作为运输工具，通过在肿瘤微环境中连接肿瘤细胞并在该网络中发挥重要作用。例如，外泌体可以促进肿瘤进展、抑制细胞凋亡、帮助肿瘤细胞免疫逃逸、刺激肿瘤血管生成和转移遗传物质。最近的研究表明，外泌体可能通过介导药物、核酸和蛋白质的转移而在肿瘤细胞的化疗耐药性中发挥重要作用。然而，外泌体在PA的治疗中的作用仍不清楚。
研究人员发现，在PA中长链非编码RNA（lncRNA）H19的表达下降，并且H19的过表达可以明显抑制垂体肿瘤细胞的生长。此外，H19通过阻止4E-BP1与Raptor结合来抑制4E-BP1的磷酸化。lncRNA H19的过表达可以抑制远端异种移植肿瘤的生长。尽管最近有关于外泌体lncRNA H19的报道，但尚未报道外泌体lncRNA H19对垂体肿瘤的作用。
在这项研究中，研究人员确定了外泌体H19可以跨细胞膜运输，发挥对垂体肿瘤生长的抑制作用。研究人员使用H19慢病毒过表达的GH3细胞来建立异种移植模型。外泌体是通过透射电子显微镜、纳米粒子跟踪和蛋白质印迹法鉴定的。研究人员还通过超速离心和实时荧光定量PCR检测200例健康人和206例各种垂体瘤亚型患者血清H19的表达水平。
结果显示，外泌体H19可抑制远端肿瘤细胞的生长，H19可通过细胞膜转运并发挥其抑制作用。卡麦角林处理后会增加H19的表达，并与外泌体H19发挥协同治疗作用。外泌体H19抑制mTORC1底物4E-BP1的磷酸化。垂体肿瘤所有亚型的患者中，外泌体H19的表达水平均显著低于健康受试者，血浆外泌体H19水平的变化可能与患者的预后或药物反应有关。
该研究揭示了外泌体H19通过抑制4E-BP1磷酸化来抑制远端垂体瘤的生长，而血浆外泌体H19可能是预测泌乳素瘤患者治疗反应的重要生物标志物。
图：外泌体H19在垂体瘤治疗中的临床意义
参考文献：
Zhang Y, Liu YT, Tang H, Xie WQ, Yao H, Gu WT, Zheng YZ, Shang HB, Wang Y, Wei YX, Wu ZR, Wu ZB. Exosome-Transmitted lncRNA H19 Inhibits the Growth of Pituitary Adenoma. J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104(12):6345-6356.
