炎症性肠病（IBD）的常规治疗有很多副作用，迫切需要替代疗法的开发。来自中山大学附属第六医院兰平、吴现瑞课题组的研究人员在JCI Insight 杂志上发表文章，发现人骨髓来源的间充质干细胞分泌外泌体对结肠炎具有保护作用，提出了一种潜在的新型治疗IBD的治疗工具。
炎症性肠病（IBD）是一系列慢性、特发性、复发性和组织破坏性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，已成为全球范围内的一个巨大的公共卫生挑战。IBD的特征在于遗传易感人群中对肠道菌群的异常免疫反应。尽管抗肿瘤坏死因子疗法对IBD治疗取得了进展，但在当前的临床实践中，IBD有效治疗仍然是一项艰巨的挑战。传统的IBD疗法经常会导致多种严重的副作用和治疗耐药性，这就要求更多能满足需求的IBD替代疗法。
间充质干细胞（MSCs）作为一种可行且有效的IBD生物治疗方法，表现出巨大潜力。 MSC的抗炎和免疫调节活性为IBD患者的MSC移植提供了理论依据，并为IBD提供了潜在的新型细胞疗法。多项临床前研究表明，植入的MSC可以归巢于受损的组织，并可以在原位分化为功能性细胞以替代受损的细胞。但是，只有非常低的比例的植入MSC能够在体内存活并移植到受伤的组织中。这强烈表明，MSC介导的治疗作用可能归因于它们的分泌途径，而不是其组织归巢能力。的确，MSC的无细胞条件培养基和MSC的分泌物（包含细胞外囊泡和外泌体）在各种疾病中均具有有益作用。尽管MSC分泌物中具有抗炎和免疫抑制特性的治疗载体众多，但尚未鉴定出特定的介质是基于MSC治疗的有益物质。而且，尽管尚未明确证实，但在受试者体内发生恶性转化的风险仍然是阻碍MSC临床转化的关键问题。
相反，来自MSC的外泌体（MSC-Exos）具有像MSC一样的免疫调节和组织修复特性，最近已成为MSC“分泌途径”的重要组成部分，并引起了极大的研究热潮。实际上，MSC-Exos在很多疾病中都具有类似MSC的保护作用。在机制上，有研究发现，来自脂肪干细胞的外泌体通过极化M2巨噬细胞来减轻脂肪的炎症和肥胖。此外，有研究证明MSC-Exos通过调节肺巨噬细胞表型来减弱高氧血症引起的炎症。基于MSC-Exos的无细胞治疗不仅仅是MSC的治疗的补偿，MSC-Exos具有很多其他理想的功能，包括免疫沉默、非致癌性、高稳定性、细胞和组织特异性归巢，并且无血管阻塞风险。因此，与基于MSC的治疗相比，MSC-Exos具有治疗优势，探索MSC-Exos在IBD及其相关机制中的潜在作用越来越引起人们的兴趣。
在这项工作中，研究人员利用人骨髓源性间充质干细胞分泌的外泌体（MSC-Exos）可在各种IBD模型中缓解结肠炎的进展。 MSC-Exos的治疗可下调炎症反应，维持肠屏障完整性，并使M2b巨噬细胞极化，同时抑制肠纤维化。在机制上，注入的MSC-Exos主要作用于结肠巨噬细胞，与未处理的小鼠相比，用MSC-Exos处理的小鼠结肠的巨噬细胞对炎症再刺激具有明显的抵抗力。巨噬细胞的耗竭阻止了MSC-Exos的有益作用。诱导巨噬细胞产生IL-10也部分参与了MSC-Exos的抗炎作用。 MSC-Exos富含蛋白质，这些蛋白质参与调节与MSC-Exos的抗结肠炎作用有关的多种生物过程。另外，MSC-Exos中的金属硫蛋白-2是抑制炎症反应过程中的关键分子。综上所述，MSC-Exos是炎症反应的关键调节剂，可能是有希望的IBD治疗候选药物。
参考文献：Liu H, Liang Z, Wang F, Zhou C, Zheng X, Hu T, He X, Wu X, Lan P. Exosomes from mesenchymal stromal cells reduce murine colonic inflammation via a macrophage-dependent mechanism. JCI Insight. 2019 Dec 19;4(24).
