肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一。大量研究表明，外泌体参与肝细胞癌的生长、转移和血管生成，也可作为筛查早期肝癌的标志物。来自首都医科大学附属北京佑安医院李伟华、李宁课题组的研究人员在Molecular Cancer杂志（IF=10.679）上发表综述，介绍了外泌体的来源、结构、分离及其在肝细胞癌中的作用和临床应用。
肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上第三大恶性肿瘤，占原发性肝癌的85-90%。据估计，每年肝细胞癌新发病例约为84.1万人。乙型肝炎病毒（HBV）感染是我国HCC发生的主要危险因素。尽管近年来在影像学、化疗、介入放射、手术技术、肝移植等方面有了新的突破，但晚期肝癌患者的预后仍然较差，至今尚无有效的治疗方法。目前HCC的5年生存率不超过20%，而早期诊断可以显著降低HCC患者的死亡率。因此，提高HCC总生存率的主要方法是提高早期诊断率以及阐明HCC的具体发生机制。
外泌体是小的纳米级囊泡，在细胞间运输具有生物活性的分子（如蛋白质、RNA和DNA），调节细胞间微环境、免疫系统、细胞遗传和表观遗传。研究表明，外泌体不仅向靶细胞启动下游信号，还可以将遗传物质传递给下游细胞，为细胞间通讯提供了一种新的机制。有报道称，Vesiclepedia、EVpedia、Exocarta等数据库揭示，在生理或病理条件相似的不同细胞中发现了不同类型的外泌体成分。此外，外泌体还参与血管生成、肿瘤细胞转移和正常细胞向肿瘤细胞转化。许多类型的细胞如间充质细胞、免疫细胞和肿瘤细胞都可能诱导外泌体的释放，这些细胞的外泌体分泌增加表明外泌体参与了肿瘤的发生、发展、转移、免疫逃逸和耐药性。此外，肿瘤来源的外泌体含有大量与癌症相关的血清学标志物，如miRNA可用于检测早期HCC。尽管在外泌体领域取得了一些突破，但外泌体的具体生物学作用尚未完全阐明。
在这篇综述里，研究人员旨在揭示外泌体在HCC发生、发展、诊断和治疗中的意义，从而进一步阐明外泌体在HCC中的作用机制，促进外泌体在HCC临床诊治中的应用。外泌体参与了肿瘤的发生、发展和转移，为HCC的治疗提供了新的线索。研究人员发现，包括miRNA在内的外泌体中的许多物质可以作为新的生物标志物。这对提高HCC的早期诊断也具有重要意义。因此外泌体成为了当前研究的热点。该综述首次介绍了外泌体在肝细胞癌发生发展中的作用，其次还讨论了外泌体在肿瘤生长和转移中的作用机制，最后阐明了外泌体可用于临床诊断和治疗。
研究人员认为，虽然此前在研究外泌体与肝癌的关系方面已经有了一些研究，但对外泌体促进肝癌机制的研究还不够深入。这是因为有效的外泌体分离和对HCC患者循环外泌体的特异性检测还存在难度。同时，利用外泌体研究肝癌的4种血清标志物（AFP、AFP- l3、GP73、GPC3）的报道较少。不同的研究者对同一来源的外泌体会有不同的研究看法，其主要原因可能是存在个体差异。因此，研究人员应结合环境、年龄、性别、HCC发生原因、多中心等因素，以获得更准确的结果。在过去几年中，外泌体仅被作为免疫治疗方法在3项I期临床试验中进行了实验。随着外泌体的研究越来越多，相信在不久的将来，外泌体可以成功地用于临床早期HCC的诊断。
图：外泌体在乙肝病毒感染至HCC发生过程中的详细机制。乙型肝炎病毒慢性感染期间，病毒刺激各种细胞释放外泌体，导致肝硬化，最后这些外泌体促使HCC发生发展。
参考文献：Li X, Li C, Zhang L, Wu M, Cao K, Jiang F, Chen D, Li N, Li W. The significance of exosomes in the development and treatment of hepatocellular carcinoma. Mol Cancer. 2020 Jan 4;19(1):1.
外泌体资讯网 首都医科大学综述：外泌体在肝细胞癌发生和治疗中的意义
